 |
1.4. Факторы, определяющие проявления интоксикации. Пути поступления, метаболизма и выведения токсикантов, основные проявления токсического процесса
|
|
|
|
1. 4. Факторы, определяющие проявления интоксикации. Пути поступления, метаболизма и выведения токсикантов, основные проявления токсического процесса
Токсический процесс проявляется на всех уровнях организации биологических объектов (рис. 8).
На клеточном уровне возникают:
- обратимые структурно-функциональные изменения (изменение формы, сродства к красителям, подвижности и т. д. );
- преждевременная гибель клетки (некроз, апоптоз);
- мутации (генотоксичность).
Неспецифическое повреждающее действие химических соединений на отдельные органы и системы, а также развитие интоксикации по принципу «избирательной токсичности» проявляется:
- функциональными реакциями (бронхоспазм, лейкоцитоз, усиление диуреза, кратковременное падение артериального давления и т. д. );
- заболеваниями органа;
- неопластическими процессами;
- гибелью органа.
На организменном уровне токсический процесс проявляется:
- болезнями химической этиологии (интоксикации, отравления);
- транзиторными токсическими реакциями – самопроизвольно преходящими состояниями, сопровождающимися кратковременной утратой дееспособности (раздражение слизистой глаз, дыхательного и пищеварительного тракта, седативно-гипнотические, психодислептические состояния и т. д. );
- специальными токсическими процессами, развивающимися лишь у части пораженных, как правило, при наличии дополнительных условий (сочетанное воздействие токсикантов, определенный период жизнедеятельности организма и т. д. ) и характеризующимися длительным скрытым периодом – канцерогенез, эмбриотоксичность, нарушение репродуктивных функций;
- аллобиозом – стойкими изменениями реактивности организма на воздействие химических, физических и биологических факторов внешней среды, а также психические и физические нагрузки (аллергия, иммуносупрессия, повышенная утомляемость и т. д. ).
|
|
|
Токсическое действие веществ на популяционном уровне в настоящее время рассматривается как экотоксическое и проявляется:
- ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, числа врожденных аномалий развития;
- нарушением демографических характеристик популяции (соотношение возрастов, полов и т. д. );
- снижением средней продолжительности жизни членов популяции.
Рис. 8 – Основные проявления токсического процесса на различных уровнях организации биологических объектов
Токсичность различных химических соединений зависит как от свойств токсиканта, так и биосистемы и в конечном итоге определяется:
1. Способностью вещества достичь структуры-мишени, взаимодействие с которой инициирует токсический процесс.
2. Характером и прочностью связи, образующейся при взаимодействии токсиканта и структуры-мишени (табл. 8).
Образующийся комплекс тем прочнее, чем выше энергия связи, а также чем более комплиментарна молекула токсиканта рецептору.
3. Значением структуры-мишени для поддержания гомеостаза в организме.
В общем смысле под термином «рецептор» или «мишень» в токсикологии понимают структурный элемент биологической системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант.
Таблица 8 – Типы связей между токсикантом и структурой-мишенью
| Вид связи | Энергия связи (кДж/моль) |
| ионная | |
| ковалентная | 40-600 |
| донорно-акцепторная | 4-20 |
| ион-дипольная | 8-20 |
| диполь-дипольная | 4-12 |
| водородная | 4-28 |
| Ван-дер-Ваальса | 1-4 |
| гидрофобная | 1-6 |
Мишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:
- структурные элементы межклеточного пространства;
|
|
|
- структурные элементы клеток организма;
- структурные элементы систем регуляции клеточной активности.
К числу общих механизмов, лежащих основе цитотоксичности, можно отнести следующие:
- нарушение энергетического обмена;
- нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;
- активация свободно-радикальных процессов в клетке;
- нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления;
- повреждение клеточных мембран.
Следует отметить, что все вышеперечисленные механизмы тесно взаимосвязаны друг с другом, и каждый из них зачастую является пусковым для следующего, тем самым формируя т. н. «порочный круг».
Жизнь клеток и макроорганизмов сопровождается постоянным синтезом сложных кислот (белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов и др. ), характеризующихся высокой степенью энтальпии (энергосодержания) и низкой энтропией (степенью неупорядоченности системы). Образование таких молекул требует увеличения свободной энергии системы. Энергетические возможности клетки определяются запасами макроэргов, в первую очередь АТФ. Синтез АТФ протекает за счет двух тесно взаимосвязанных процессов: гликолиза, осуществляемого в цитоплазме клеток, и биологического окисления субстратов, протекающего в митохондриях.
Наиболее уязвимыми для действия токсикантов элементами биологической системы, обеспечивающей образование макроэргов в организме, являются:
- механизмы биологического окисления (ферменты цикла трикарбоновых кислот, дыхательной цепи);
- механизмы сопряжения биологического окисления и фосфорилирования (синтез АТФ из АДФ и фосфата);
- механизмы доставки кислорода к клеткам кровью.
Нарушение внутриклеточного гомеостаза кальция, лежащее в основе механизма клеточной гибели при целом ряде патологических состояний, таких, как ишемия, аутоиммунные процессы и др., чаще всего является следствием:
- повреждения биологических мембран и усиления их проницаемости для ионов;
- нарушения биоэнергетики клетки, приводящего к истощению запасов макроэргов;
- изменения функционального состояния белковых комплексов (в т. ч. и путем воздействия на определенные рецепторы), образующих каналы для Сa2+.
|
|
|
Цитотоксический эффект в результате стойкого повышения содержания Сa2+ в цитоплазме связывают с развивающимся при этом повреждением целостности цитоскелета и неконтролируемой активацией катабоических энзимов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз).
Интегральным эффектом запуска некоторыми токсикантами каскада радикал-инициирующих реакций является значительное нарушение физиологии клетки, а также ее целостности, проявляющееся на микроскопическом уровне некрозом ткани с ее последующей организацией, а в отдаленный период – неопластическими процессами.
Цитоплазматические мембраны служат организующим звеном для компартментализации различных энзиматических систем. Складчатость мембран способствуем увеличению площади их поверхности и, тем самым, интенсификации обменных процессов. Токсическое действие многих веществ сопряжено с прямой или опосредованной дезорганизацией мембранных структур. Наиболее вероятными механизмами опосредованного повреждения биологических мембран при интоксикациях являются:
- активация перекисного окисления липидов;
- активация фосфолипазной активности.
При непосредственном воздействии токсикантов на липидный бислой или белковые компоненты мембранных комплексов могут развиваться неспецифические, полуспецифические и строго специфические эффекты. При этом токсический эффект проявляется изменением следующих параметров биомембран:
- проницаемость;
- заряд;
- структурная организация;
- нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления.
Говоря об общих механизмах действия ядов, американские исследователи Грин и Гольдберг (1968) выделяют 2 их типа. К первому относятся вещества, обладающие способностью реагировать со многими компонентами клетки и в молекулярном плане, по образному выражению авторов, «такие яды напоминают слона в посудной лавке». Поскольку избирательность их действия мала, то сравнительно большое число молекул расходуется на взаимодействие со множеством второстепенных клеточных элементов, прежде, чем яд в достаточном количестве подействует на жизненно важные структуры организма, а соответственно проявится его токсический эффект. Так, например, действуют хлорэтиламины.
|
|
|
Яды второго типа реагируют только с одним определенным компонентом клетки, не расходуясь на «несущественные» взаимодействия, и поражают одну определенную мишень. Очевидно, что представители второй группы токсикантов способны вызвать отравлениях в гораздо более низких концентрациях. Ярким примером такого рода веществ является синильная кислота.
Острые отравления целесообразно рассматривать как «химическую травму», развивающуюся вследствие внедрения в организм токсической дозы чужеродного химического вещества. Если представить процесс взаимодействия организма с химическими веществами как эшелонированную оборону (рис. 9), то прослеживаются 3 ее линии: жизни, борьбы и смерти.
На первой линии обороны показатели дыхания и кровообращения не выходят за пределы т. н. «нормы патологии» - уровня, характерного для типовой реакции при химическом стрессе и дистрессе.
На второй линии отмечается расстройство адаптации кариореспираторной системы к химической травме: отмечается выраженное тахипноэ, уровень снижения артериального давления соответствует клинической картине экзотоксического шока или интоксикационного коллапса.
Третья линия обороны соответствует развитию терминального состояния, которое может сопровождаться как обратимыми, так и необратимыми нарушениями функции, а впоследствии и структурных изменений жизненно важных систем органов.
Стресс – это типовая физиологическая реакция организма на любую экстремальную ситуацию, тогда как дистресс (его также называют тяжелым стрессом) представляет собой патологическую форму такой реакции.
Неспецифическое напряжение приспособительных систем организма, т. н. общий адаптационный синдром, впервые был описан г. Селье в 1936 г. на модели интоксикации формалином в виде трех основных проявлений:
- увеличение массы коркового слоя надпочечников с уменьшением количества секреторных гранул в клетках;
- уменьшение массы иммунокомпетентных органов (тимуса, селезенки) с одновременным снижением уровня иммунокомпетентных клеток в периферической крови;
- появление острых эрозий и язв гастродуоденальной зоны.
Г. Селье называл дистресс горем, несчастьем для человека, пережившего экстремальную ситуацию, и призывал к жизни со стрессом, но без дистресса.
Таким образом, в своей совокупности синдромы стресса и дистресса, шока и коллапса, а также периоды обратимых и необратимых терминальных состояний представляют универсальный неспецифический фазовый патологический процесс, развивающийся в организме в ответ на любое экстремальное воздействие, в т. ч. и на экзогенную интоксикацию. В зависимости от уровня обороны, задействованного при неспецифическом ответе на экзогенную интоксикацию, с большой долей вероятности можно утверждать, что легкой степени интоксикации соответствует состояние химического стресса, токсическому поражению средней степени тяжести – химического дистресса (или тяжелого стресса), а развитие экзотоксического шока или интоксикационного коллапса соответствует тяжелой степени интоксикации.
|
|
|
Рис. 9 – Развитие неспецифического экстремального патологического процесса при экзогенных интоксикациях (по Сосюкину и др., 2002):
1 – химический стресс 2 – дистресс
3 – экзотоксический шок при управляемой гипотензии
4 – экзотоксический шок при неуправляемой гипотензии
5 – терминальное состояние (обратимые изменения)
6 – терминальное состояние (необратимые изменения)
Общий эффект токсиканта является результатом специфического токсического действия, проявляющегося в ранней стадии острых отравлений – токсикогенной, и обусловленного высокой дозой токсического агента в организме, и неспецифических реакций организма – соматогенного действия.
Основными висцеральными синдромами при экзогенных интоксикациях являются: токсическая кома, токсический отек легких, кардиотоксический синдром, гемотоксическая и гистотоксическая гипоксия токсическая гепато- и нефропатия. Следует отметить, что в токсикогенную фазу активируются защитные механизмы, лишенные «химической специфичности»: «централизация» кровообращения, гипофизарно-адреналовая реакция (стресс-реакция), гипокоагуляция и фибринолиз и др., которые часто переходят в патологические, а в ряде случаев в течении и прогнозе интоксикации играют большую роль, чем специфическое действие яда.
Развитие клиники острого отравления определяется тремя основными факторами: пространственным, временным и концентрационным (рис. 10).
|
|
|
