 |
Естественного иммунитета (резистентности).
|
|
|
|
Основные этапы развития учения об иммунитете. Вариоляция. Дженнер-вакцинация. Разработка Пастером научных принципов искусственной иммунизации.
И.И.Мечников - творец фагоцитарной теории иммунитета. 1883г., Одесса, У11 съезд русских врачей. Доклад И.И.Мечникова «О целебных свойствах организма».
Гуморальная теория иммунитета Эрлиха. Плодотворная дискуссия между сторонниками клеточной и гуморальной теориями привела к расцвету учения об иммунитете против инфекционных болезней.
Определение иммунитета.
И.И.Мечников: "Под невосприимчивостью к заразным болезням надо понимать общую систему явлений, благодаря которым организм может выдерживать нападение болезнетворных микробов. В настоящее время невозможно дать более точное определение, так что бесполезно настаивать на этом".
Постепенное накопление данных о том, что иммунитет может быть не только против болезнетворных микробов.
1898-1899 гг. Борде - антитела к эритроцитам.
1900 г. Ландштейнер - учение о группах крови (изоантигены эритроцитов).
1944 г. Медовар: "Механизм, посредством которого элиминируется чужеродная кожа, принадлежит к общей категории активно приобретенных иммунных реакций".
В течение последующих 10 лет было доказано, что иммунитет срабатывает на чужие клетки, ткани или органы даже в том случае, если они отличаются всего по одному гену гистосовместимости, т.е. по минимальным генетическим признакам. Таким образом, возник вопрос: для чего нужен иммунитет?
В 1964 году Бернет сформулировал, положение о том, что с помощью иммунитета осуществляется постоянный надзор за обеспечением структурной и функциональной целостности организма. «Величайший смысл иммунитета, по-видимому, заключается в той роли, которую он играет в процессах, направленных на поддержание структурной и функциональной целостности любого сложного организма" (Бернет). А "центральным биологическим механизмом является механизм распознавания "своего" и "чужого" (Бернет).
|
|
|
Шестидесятые годы XX века - открытие феноменов "сингенного предпочтения" (1964 г. Хельстрем) и феномена "инактивации несингенных стволовых клеток" (1967 г. Петров).
Таким образом, иммунитет к инфекционным болезням - лишь часть общей системы защиты организма. В действительности же, функция иммунитета - защита организма от всего чужеродного, а не только от болезнетворных микроорганизмов.
Современное понимание иммунитета.
"Иммунитет - это способ защиты организма от живых тел и вирусов, несущих на себе признаки генетически чужеродной информации. В понятие живых тел и веществ может быть включено все, несущее на себе печать работы чужеродного генома-бактерии, вирусы, простейшие, черви, белки, клетки, ткани, измененные аутоантигены, включая раковые" (Петров).
60-80 годы ознаменовались бурным развитием иммунологии. Открытие двух основных популяций лимфоцитов (Т– и В-лимфоциты) и изучение их функций, изучение структуры иммуноглобулинов, особенностей генетического контроля их биосинтеза, развитие учения о макрофагах, интерферонах, системе комплемента, о главной системе гистосовместимости, формирование новых направлений в иммунологии, кроме инфекционной (вакцинология, иммунохимия, иммуноморфология, трансплантационная иммунология, иммунология онтогенеза, иммуногематология, иммунопатология, учение о противоопухолевом иммунитете).
Иммунология - одна из самых фундаментальных медико-биологических наук.
Формы инфекционного иммунитета: врожденный и приобретенный иммунитеты. Классификация приобретенного иммунитета.
|
|
|
Врожденный (естественный, видовой) иммунитет, его особенности: передается по наследству, является неспецифическим. Факторы, влияющие на состояние видового иммунитета.
Анатомо-физиологические механизмы видового иммунитета: кожные покровы, слизистые оболочки, нормальная микрофлора организма, фагоцитоз, воспаление, лихорадка, барьерная роль лимфатических узлов, функции выделительных систем, гуморальные факторы (система комплемента), биологические механизмы самозащиты генетической системы клетки.
Важнейшими наиболее специализированными и универсальными механизмами иммунитета являются система макрофагов и система комплемента. Именно на их уровне происходит смыкание видового и приобретенного иммунитета.
Фагоцитоз. Мечников: у простейших фагоцитоз - акт питания, у позвоночных - акт защиты. Микрофаги (полиморфноядерные лейкоциты), макрофаги - моноциты и клетки РЭС. Современная классификация. Мононуклеарная система макрофагов (МФС), её характеристика.
Формы фагоцитоза - завершенный фагоцитоз, незавершенный фагоцитоз.
Этапы фагоцитоза - хемотаксис, прилипание (аттракция), поглощение и исход (три формы исхода).
Механизм уничтожения фагоцитированных бактерий (бактерицидного действия фагоцитов). В процессе фагоцитоза происходят "дыхательный" или "окислительный" взрыв, который приводит к образованию активных форм кислорода - супероксидного аниона (ОН), перекиси водорода Н2о и радикала гидроксила (ОН), которые и обусловливают бактерицидный эффект. Убитые клетки далее подвергаются действию ферментов лизосом. Макрофагам принадлежит исключительно важная роль в обеспечении защитных реакции. Основные функции, посредством которых они выполняют эту роль, могут быть разделены на 4 типа:
1)хемотаксис;
2) фагоцитоз;
3) секреция биологически активных соединений;
4) обработка и представление антигена иммунокомпетентным клеткам, принимающим участие в формировании иммунного ответа (процессинг и представление антигена).
Функция фагоцитоза является центральной, поскольку она запускает секрецию обширного круга биологически активных соединений широкого спектра действия, в том числе медиаторов иммунного и воспалительного ответа, а также является предварительным условием процессинга и представления антигена.
|
|
|
Секреторная активность макрофагов.
Активация макрофагов представляет собой серию структурных и биохимических изменений, которые приводят в конечном итоге к повышению их функциональной активности, в частности, к угнетению внутриклеточного размножения бактерий и к осуществлению макрофагами "окислительного" взрыва и к мобилизации других ее функций. Активированные макрофаги синтезируют и секретируют большой набор биологически активных соединений (более 50) и в этом отношении не имеют себе равных среди других типов клеток организма. Эти продукты, особенно простагландины, являются, с одной стороны, медиаторами воспаления и иммунного ответа, а с другой стороны, контролируют эффективность фагоцитоза, секрецию и активность самих макрофагов по типу положительной и отрицательной связи, обеспечивая тонкую саморегуляцию фагоцитарной активности. Макрофаги синтезируют также некоторые компоненты системы комплемента (C1q, С2, СЗ, С4, С5, факторы В, Д, Р, ингибиторы -факторы 1, Н; С1 - инактиватор).
Таким образом, система макрофагов является одним из главных защитных
механизмов естественной резистентности и приобретенного иммунитета (в последнем случае активность макрофагов стимулируется антителами).
Принято различать следующие формы макрофагов:
1) резидентные макрофаги- популяции из определенных анатомических областей организма без какой-либо индукции или эндогенного воспаления;
2) макрофаги воспалительного экссудата -клетки, мобилизованные (рекрутированные) из пула циркулирующих моноцитов крови;
3) индуцированные макрофаги - популяции, полученные под влиянием экспериментального воздействия;
4) активированные макрофаги -.клетки, изменяющие свои свойства и функции в результате инфекционного процесса или иммунизации.
В последние годы появились данные о том, что существует тканевая гетерогенность макрофагов. Возможно, что макрофаги в различных тканях различаются по своим функциям.
|
|
|
Система комплемента.
Комплемент - большая группа взаимодействующих между собой белков и гликопротеинов крови, имеющихся у всех позвоночных.
Система комплемента активируется по трем путям: по классическому, альтернативному и с помощью механизма С1-шунта.
Классический путь начинается с взаимодействия компонента С1q с комплексом антиген - антитело и последовательного вовлечения C1r, C1s, С4, С2, СЗ, а затем и остальных компонентов (С5, С6, С7, С8, С9), определяющих исход действия - лизис чужеродного объекта и стимуляцию всего фагоцитарного аппарата.
Альтернативный путь активации используется, когда нет антител, он индуцируется бактериями, вирусами, грибами, простейшими и др. агентами. В этом случае не участвуют компоненты С1, С4, С2, а инициация и контроль активации осуществляются с помощью дополнительных шести белков: факторов В, Д, Н, I, пропердина и СЗ.
Компонент СЗ играет центральную роль в обоих путях активации.
Третий путь активации комплемента наблюдается в случае дефицита компонента С4. В этом случае не образуется СЗ-конвертаза, а для индукции каскада последовательных взаимодействий компонентов системы комплемента необходима активация C1 (механизм С1-шунта).
Компоненты и регуляторы системы комплемента (а их в общей сложности около 20) синтезируются иммунокомпетентными клетками. Макрофаги синтезируют белки C1q, С2, СЗ, С4, С5, факторы В, Д, Р, ингибиторы - факторы I, H; CI - инактиватор (гены С2, С4 и фактора В связаны с седьмым локусом системы МНС).
Основные функции системы комплемента:
1) лизис чужеродных клеток, включая, бактерии.
2) опсонизация чужеродных клеток, включая, бактерии, которые становятся более доступными для макрофагов благодаря феномену иммунного прилипания (он обусловлен фиксацией на клетках СЗв, в меньшей степени - С4в, С5в, С3вi, С2 компонентов и фрагментов комплемента).
3) стимуляция хемотаксиса (она обусловлена действием С5а, в меньшей степени - СЗв, фрагмента Ва, комплекса С5в, 6, 7).
4) стимуляция фагоцитоза (присоединение к иммунному комплексу С1q или СЗв).
5) повышение сосудистой проницаемости (С5а, СЗе).
6) стимуляция анафилотоксинами (С5а, СЗ) внутриклеточных процессов, в результате которых из мастоцитов выбрасываются биологически активные соединения (гистамин, брадикинин, серотонин, лейкотриены и т.п.), которые обусловливают развитие воспаления.
Основные биологические механизмы самозащиты генома клетки (иммунитет на уровне организме и на уровне клетки):
1)Механизмы супрессии, или исправления нарушенного смысла генетической информации.
2)Механизмы репарации, или исправления структурных повреждений в ДНК.
|
|
|
3)Механизмы модификации и ограничения, контролируемые клеткой-хозяином (подавление размножения вируса в клетке).
4)Механизмы подавления в клетке репродукции чужеродного генома (интерферон).
5)Механизмы подавления выражения информации чужеродного генома, например, вируса, интегрированного в геном клетки-хозяина.
Интерферон как фактор, препятствующий репродукции вируса в клетке. Он не действует непосредственно на вирус, не препятствует его адсорбции на клетке и проникновению в клетку. Интерферон блокирует размножение вируса в клетке. Однако интерфероны обладают и другими важными биологическими функциями.
Их основные свойства:
1. Противоопухолевое действие.
2. Иммуномодулирующие действие.
3. Противобактериальное действие.
4. Противовирусное действие.
Типы интерферонов: α- интерферон (лейкоцитарный), β- интерферон (фибробластный), γ- интерферон (лимфоцитарный, или иммунный). Они различаются по антигенным свойствам, устойчивости или лабильности при рН2 и по типам рецепторов, с которыми они взаимодействуют.
Перспектива использования интерферонов и других модуляторов биологической реактивности (лимфокины, интерлейкины, факторы некроза опухоли, моноклональные антитела и др.) для лечения злокачественных новообразований.
Лекция 7
Тема: ИММУНИТЕТ. ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ.
АНТИГЕНЫ. АНТИТЕЛА
Приобретенный иммунитет. Его особенности - не передается по наследству (по наследству передается способность вырабатывать иммунитет к определенному возбудителю), приобретается в процессе индивидуальной жизни, формируется в результате встречи с определенным возбудителем и носит всегда специфический характер.
Формы приобретенного иммунитета: естественный и искусственный, активный и пассивный, их характеристика. Факторы, влияющие на степень напряженности приобретенного иммунитета. Роль антигенов в иммунитете.
Определение понятия "антиген". Антигены - любые вещества, в том числе, содержащиеся в микроорганизмах и клетках, или выделяемые ими, которые несут признаки генетически чужеродной информации и при введении в организм вызывают развитие специфических иммунных реакций. Основные характеристики антигена: высокая молекулярная масса, чужеродность, антигенность, иммуногенность, специфичность (видовая, групповая, типоспецифичность, гетероспецифичность и т.п.), способность антигена индуцировать синтез антител и взаимодействовать с ними. Специфичность взаимодействия антигена с антителом и значение этого обстоятельства.
Химическая природа антигенов. Антигенные свойства белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот, липидов. Полноценные и неполноценные антигены, гаптены и полугаптены. Свойства неполноценных антигенов - неспособность индуцировать синтез антител, способность взаимодействовать с ними. Специфичность антигенов. Опыты с конъюгированными белками. Фактор специфичности - детерминанта и шлеппер. Поливалентность антигенов в отношении детерминантных групп. Факторы, определяющие антигенность белка: чужеродность, жесткость структуры детерминантной группы. Факторы, определяющие антигенную специфичность белка: последовательность аминокислот, вторичная, третичная структура, поверхностные детерминантные группы, значение ароматических аминокислот. Антигенные свойства микробных полисахаридов. Адъювантные свойства липидов. Антигенные свойства нуклеиновых кислот.
Антигенное строение бактериальной клетки. Н-, О- и К- антигены, токсины как антигены. Перекрестно-реагирующие антигены. Родовые, видовые, групповые и типоспецифические антигены микробной клетки. Использование данных об антигенном строении бактерий для целей их классификации и идентификации.
Важнейшее свойство антигенов - их иммуногенность, способность обеспечивать формирование эффективного искусственного иммунитета.
Множество детерминантных групп. Определение эпитопов (наиболее иммуногенных детерминантных групп). Побочные реакции при иммунизации. Получение химических вакцин. Разная сила иммунного ответа, контролируемого Ir-генами у разных людей на один и тот же антиген и у одного и того же индивидуума на разные антигены.
Искусственные антигены на основе неприродных полиэлектролитов-поликатионов или полианионов. Их особенности - обходят контроль иммунного ответа со стороны тимуса и Ir-генов и являются сильными стимуляторами иммунного ответа даже у тех индивидуумов, у которых он генетически детерминирован как слабый ответ на данный антиген.
Проблема создания полностью искусственных вакцин. Носитель - неприродный полиэлектролит, эпитоп - главная детерминанта, определяющая тип специфического иммунитета (синтез протективных антител).
Трансплантационные антигены, их специфичность (аллотрансплантанты), значение. Генетический контроль синтеза трансплантационных антигенов.
Главная система гистосовместимости - МНС. Её значение. Связанные с МНС иммунологические свойства:
1)интенсивное отторжение трансплантатов тканей;
2)стимуляция образования антител;
3)стимуляция реакции в смешанной культуре лимфоцитов (стимуляция бласт-трансформации);
4)реакция "трансплантат против хозяина";
5)клеточная реакция лимфолиза;
6)контроль силы иммунного ответа (Ir-гены) и супрессии иммунного ответа (Is-гены);
7)контроль синтеза некоторых компонентов системы комплемента (С2,С4А, С4В, Bf).
У человека главная система гистосовместимости (HLA) включает 7 локусов, общая масса ее составляет 2-3 млн п.н., расположенных на коротком плече хромосомы 6.
Эти локусы следующие:
1.HLA - А (23 аллели)
2.HLA - В (49 аллелей)
3.HLA - С (8 аллелей)
Локусы А, В и С являются основными локусами трансплантационных антигенов. Они определяют синтез антигенов МНС класса I.
Группа Д-локусов:
4.HLA - ДR
5.HLA -ДQ
6.HLA - ДР
Эти локусы определяют синтез антигенов МНС класса II (Ia - антигенов).
7. Локус, отвечающий за синтез антигенов МНС класса III (белки системы комплемента - С2, С4А, С4В, Вf, они содержатся только в крови).
Седьмой локус сцеплен с генами Ia.
Антигены класса I состоят из двух цепей:
тяжелая цепь - α - гликопротеин, 45 кДа;
легкая цепь - β - микроглобулин, 11,6 кДа.
Антигены МНС класса I имеют, по-видимому, все клетки, но степень их экспрессии в разных тканях различная. Они определяет индивидуальную антигенную специфичность и необходимы Т-киллерам для распознавания чужеродных (вирусных) антигенов. При этом образуется комплекс: чужеродный антиген - трансплантационный антиген, который и атакуется Т-киллерами.
Антигены МНС класса II также состоят из двух полипептидных цепей:
α. - цепь - гликопротеин, 35 кДа;
β - цепь - гликопротеин, 25 кДа.
Антигены МНС класса II имеют макрофаги, В- и Т - лимфоциты. Эти антигены необходимы на всех стадиях иммунологического процесса - на стадии распознавания представляемого антигена, межклеточных иммунологических взаимодействий и дифференцировки иммунокомпетентных клеток.
Антигены МНС класса II участвуют в формировании всех видов иммунного ответа (противоинфекционного, противоопухолевого, противотрансплантационного и др.). На мембранах клеток-носителей антигены класса II располагаются независимо от антигенов класса I, иммуноглобулинов и Fc- рецепторов. Увеличение концентрации антигенов класса II на макрофагах наблюдается при фагоцитозе, антигенной стимуляции и действии лимфокинов. Специфичность структуры рецепторов антигенов класса II и класса I уступает только специфичности активных центров антител.
Значение системы гистосовместимости в пересадке тканей. Сложность подбора донора и реципиента с наборами одинаковых трансплантационных генов. Вероятность подбора двух людей с одинаковым фенотипом крайне незначительна.
Корреляция между некоторыми аллелями и наклонностью лиц, у которых они имеются, к определенным болезням.
88-96% людей, страдающих анкилозирующим спондилитом, имеют аллель НIА-В27.
Аллели (от греческого allelon - друг друга) - гены, расположенные в одинаковых участках гомологичных (парных) хромосом и определяющие направление развития одного и того же признака. Каждый ген может находиться, по крайней мере, в двух аллельных состояниях (определяемых его структурой), одно из которых обычно обеспечивает максимальное развитие признака (доминантная аллель), другой - приводит к частичной или полной утрате его проявления (рецессивная аллель). В каждой из гомологичных хромосом может располагаться лишь одна аллель данного гена, а в диплоидном наборе хромосом присутствует по две аллели каждого гена (по одной в каждой родительской хромосоме).
Лекция 8.
Тема: ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ. ФОРМЫ ИММУННОГО ОТВЕТА. АНТИТЕЛА.
|
|
|
