 |
Синтез холестерина. Функции липоидов. Катаболизм липоидов.
|
|
|
|
СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА
Протекает в основном в печени на мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Этот холестерин - эндогенный. Происходит постоянный транспорт холестерина из печени в ткани. Для построения мембран используется также пищевой (экзогенный) холестерин. Ключевой фермент биосинтеза холестерина - ГМГ-редуктаза (бета-гидрокси, бета-метил, глутарил-КоА редуктаза). Этот фермент ингибируется по принципу отрицательной обратной связи конечным продуктом - холестерином.
ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА.
Пищевой холестерин транспортируется хиломикронами и попадает в печень. Поэтому печень является для тканей источником и пищевого холестерина (попавшего туда в составе хиломикронов), и эндогенного холестерина.
В печени синтезируются и затем попадают в кровь ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности (состоят на 75% из холестерина), а также ЛНП - липопротеины низкой плотности(в их составе есть апобелок апоВ100.
Почти во всех клетках имеются рецепторы для апоВ100. Поэтому ЛНП фиксируются на поверхности клеток. При этом наблюдается переход холестерина в клеточные мембраны. Поэтому ЛНП способны снабжать холестерином клетки тканей.
Помимо этого, происходит и освобождение холестерина из тканей и транспорт его в печень. Транспортируют холестерин из тканей в печень липопротеины высокой плотности (ЛВП). Они содержат очень мало липидов и много белка. Синтез ЛВП протекает в печени. Частицы ЛВП имеют форму диска, и в их составе находятся апобелки апоА, апоС и апоЕ. В кровеносном русле к ЛНП присоединяется белок-фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) (смотрите рисунок).
|
|
|
АпоС и апоЕ могут переходить от ЛВП на хиломикроны или ЛОНП. Поэтому ЛВП являются донорами апоЕ и апоС. АпоА является активатором ЛХАТ.
ЛХАТ катализирует следующую реакцию:
|
|
Это реакция переноса жирной кислоты из положения R2 на холестерин.
Реакция является очень важной, потому что образующийся эфир холестерина является очень гидрофобным веществом и сразу переходит в ядро ЛВП - так при контакте с мембранами клеток ЛВП удаляют из них избыток холестерина. Дальше ЛВП идут в печень, там разрушаются, и избыток холестерина удаляется из организма.
Нарушение соотношения между количеством ЛНП, ЛОНП и ЛВП может вызывать задержку холестерина в тканях. Это приводит к атеросклерозу. Поэтому ЛНП называют атерогенными липопротеинами, а ЛВП - антиатерогенными липопротеинами. При наследственном дефиците ЛВП наблюдаются ранние формы атеросклероза.
ФУНКЦИИ ЛИПОИДОВ
1. Структурная - составляют основу биологических мембран.
2. Регуляторная:
а) вместе с белковыми компонентами обеспечивают избирательную проницаемость биологических мембран;
б) при катаболизме липоидов образуются биологически активные вещества - регуляторы метаболизма.
КАТАБОЛИЗМ ЛИПОИДОВ.
Целью катаболизма является образование биологически активных веществ. Катаболизм холестерина происходит без разрушения полициклической структуры, в основном путем реакций микросомального окисления.
Какие же биологически активные вещества образуются из холестерина?
1. Стероидные гормоны.
2. Желчные кислоты.
3. В коже под действием ультрафиолетового облучения образуется витамин D3.
|
|
ГФЛ разрушаются путем гидролиза под действием фосфолипаз. Разные фосфолипазы обозначаются различными латинскими буквами.
Какие биологически активные вещества образуются из ГФЛ?
|
|
|
При образовании биологически активных веществ наибольшее значение имеют фосфолипазы " А2" и " С".
Внутриклеточными посредниками при действии гормонов на клетку являются продукты гидролиза фосфолипазой " С" фосфорилированных фосфатидилинозитолов (диацилглицерин и инозитолфосфат) - смотрите лекцию " Гормоны".
Фосфолипаза А2 отщепляет ненасыщенные жирные кислоты, которые могут быть предшественниками биологически активных веществ.
Общим предшественником биологически активных веществ является АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА, из которой образуется несколько групп этих веществ: ПГ (ПРОСТАГЛАНДИНЫ), Тх (ТРОМБОКСАНЫ), ЛТ (ЛЕЙКОТРИЕНЫ). Образуются эти вещества из полиненасыщенной арахидоновой кислоты в результате реакций ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ.
Впервые возможность перекисного окисления липидов (ПОЛ) была постулирована в 1887 году А. Н. Бахом.
Арахидоновая кислота содержит 20 углеродных атомов и 4 двойные связи. В естественных условиях молекула арахидоновой кислоты имеет конфигурацию шпильки.
|
|
Арахидоновая кислота является субстратом для оксигеназ (ферменты, включающие кислород в состав субстрата).
Перекисное окисление арахидоновой кислоты заключается в присоединении кислорода и образовании перекиси. Под действием активных форм кислорода происходит перемещение двойной связи и включение молекулы кислорода в молекулу арахидоновой кислоты.
|
|
Перекиси - вещества нестойкие и быстро разрушаются. В липиде появляются " ОН" -группы или кетогруппы. В тканях человека и животных имеются два фермента перекисного окисления: ЦИКЛООКСИГЕНАЗА и ЛИПООКСИГЕНАЗА. При окислении с участием циклооксигеназы одновременно с окислением происходит циклизация, при действии липооксигеназы окисление идет без циклизации.
Продукт действия циклооксигеназы: гидроперекись простагландин G2 (ПГG2). Затем он преобразуется в другую гидроперекись - ПГН2. Далее в результате действия других окислительных ферментов из ПГН2 образуются другие простагландины (они обозначаются латинскими буквами D, E, F и т. д. ). Из ПГН2 образуется ещё 2 тромбоксана (Тх).
|
|
|
|
|
ПГ и Тх называются " ГОРМОНЫ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ". Регулирующий эффект оказывают там же, где образуются. В чем заключается их эффект?
|
|
Простагландины влияют на проницаемость клеточных мембран. В частности, изменяют проницаемость кровеносных сосудов, влияют на тонус гладкомышечных клеток, на процессы реабсорбции в почках. Некоторые ПГ вызывают сокращение, а некоторые - расслабление мышечных элементов.
Тромбоксаны регулируют функции тромбоцитов. Стимулируют агрегацию тромбоцитов.
В результате действия липооксигеназы образуется лейкотриен А4 (ЛТА4). Это предшественник других лейкотриенов.
Лейкотриены продуцируются лейкоцитами и регулируют функции лейкоцитов. В частности, вызывают хемотаксис гранулоцитов, стимулируют фагоцитоз. Способны влиять на клеточную проницаемость и на тонус гладких мышц. При различных аллергических заболеваниях (например, при бронхиальной астме) важную роль играет не только выделение гистамина, но и лейкотриенов. Лейкотриены обладают очень длительным воздействием на клетку.
В животном организме может протекать и НЕФЕРМЕНТАТИВНОЕ ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ. Катализаторами являются в основном металлы с переменной валентностью (Fe, Cu, Ni). В отличие от ферментативного ПОЛ этот процесс может происходить с жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов, а не только со свободными ЖК. Включение кислорода в гидрофобные " хвосты" липидов приводит к появлению гидрофильности. Наступает набухание мембраны, нарушается ее проницаемость, и результатом может быть лизис клетки. В результате неферментативного ПОЛ может происходить разрушение гидрофобных " хвостов" липидов на более мелкие фрагменты. В результате образуется большое количество продуктов ПОЛ, многие из которых являются токсичными веществами.
Усиление ПОЛ можно регистрировать по обнаружению этих низкомолекулярных продуктов. Один из показателей - повышение концентрации малонового диальдегида.
Токсическое действие малонового альдегида заключается в его присоединении к аминогруппам белков и нуклеиновых кислот. В результате возможно нарушение биосинтеза и функционирования белков.
|
|
|
|
|
|
