Избирательность (селективность) действия

Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика ЛС -- это раздел клинической фармаколо­гии, изучающий механизмы действия, характер, силу и длитель­ность фармакологических эффектов ЛС у человека.

Фармакологический эффект -- это изменение функции (-й) на всех уровнях (от субклеточного до организменного) под воздействием лекарственных средств.

В организме молекулы ЛС взаимодействуют с функциональ­но значимыми молекулами (первичная фармакологическая реак­ция), что приводит к развитию фармакологического эффекта. Функционально значимые молекулы (молекулярный субстрат или молекулярные мишени действия ЛС) -- это белки, нуклеи­новые кислоты, фосфолипиды и др., которые входят в состав рецепторов, ферментов, ионных каналов, сократительных белков и т.п. Рецепторы могут входить в состав цитоплазматической мембраны либо представляют собой растворимые внутриклеточ­ные рецепторы (в частности, для тиреоидных и стероидных гормонов). Около 80 % рецепторов относят к рецепторам первого типа. Это опиоидные, а- иp-адрено-, М-холинорецепторы и др., сопряженные с G-белками. Медиаторы (лиганды, биорегулято­ры) взаимодействуют с этими рецепторами, что приводит к активации G-белков. Затем происходит стимуляция или инакти­вация различных эффекторных систем (аденилатциклазной, гуа- нилатциклазной, инозитолфосфатной, ионных каналов ). Рецеп­торами второго типа являются тирозиновые протеинкиназы (на­пример, рецепторы инсулина). Результатом связывания внекле­точного домена этих рецепторов с лигандами является активация внутриклеточного домена. Это приводит к фосфорилированию аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках. Катионные и анионные каналы (Н-холино-, глициновые и другие рецепторы) -- это рецепторы третьего типа. При связы­вании лигандов с мембранными белками происходит изменение проницаемости мембраны для различных ионов. Вследствие этого изменяется мембранный потенциал или внутриклеточная кон­центрация различных ионов. Растворимые внутриклеточные ре­цепторы представляют собой четвертый тип рецепторов.

При взаимодействии (химическом или физико-химическом) молекул ЛС с функционально значимыми молекулами организма происходит изменение конформации определенных участков мо­лекулы рецептора. При этом повышается, понижается или полнос­тью подавляется функция клеток, органов и систем. Врачу важно знать не только уровень изменения этой функции, но и в каком направлении изменяется функция клеток, органов и систем:

❖повышается сниженная функция до нормы (тонизирую­щее действие);

❖повышается функция сверх нормы (возбуждающее действие);

❖понижается избыточная функция до нормы (седативное действие);

❖понижается функция ниже нормы (угнетающее действие);

❖полностью подавляется функция (парализующее действие).

Некоторые ЛС повышают или угнетают активность специ­фических ферментов. Например, физостигмин или неостигмин снижает активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и проявляет эффекты, характерные для возбуждения парасимпати­ческой нервной системы. Фенобарбитал, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижает уровень билирубина в крови.

Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые ЛС изменяют транспорт ионов. Так дейст­вуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

ЛС могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиа- минтетрауксусная кислота прочно связывает ионы свинца.

Избирательность (селективность) действия

Избирательность (селективность) действия ЛС заключается в том, что они способны изменять функцию одних клеток, органов и систем, не изменяя при этом функцию других. Изме­нение функции зависит от наличия в клетках молекулярного субстрата действия ЛС. Если нет молекулярного субстрата, нет и действия. ЛС в силу своей природы могут не проникать в эти молекулярные мишени, например, в клетки мозга из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Таким образом, избиратель­ность действия ЛС определяется их фармакодинамикой и фармакокинетикой.

Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая множество побочных реакций. Так, противоопухолевые средства, действуя на быстроделящиеся клетки, повреждают не только ткань опухо­ли, но и костный мозг, эпителий кишечника. Однако имеются препараты с относительно высокой избирательностью действия (блокаторы Hi-, Н₂-гистаминовых рецепторов,бета1-адреноблокаторы, р₂-адреномиметики).

Избирательность действия лекарственного препарата зави­сит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем меньше избира­тельность. Это относится и к синтетическим веществам, и к продуктам животного и растительного происхождения. Напри­мер, антидиуретический гормон гипофиза (вазопрессин) регули­рует содержание жидкости в организме, оказывая влияние на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах он может вызвать спазм кровеносных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть больного.

В то же время изменение функции клеток (органов и систем) может осуществляться не за счет прямого действия ЛС (напри­мер, при отсутствии молекулярного субстрата), а вследствие непря­мого (косвенного) действия, опосредованного анатомо-физиологическими взаимоотношениями у этих клеток или органов. Наи­более известный пример непрямого действия -- рефлекторное действие ЛС, когда раздражение афферентных нервных оконча­ний (в коже, слизистых) приводит к изменению функции клеток органа, отдаленного от места первичного действия ЛС. При многократном применении ЛС его действие может изменяться в результате:

❖ кумуляции (материальной либо функциональной);

❖ сенсибилизации (повышение чувствительности к повтор­ному введению);

❖ привыкания (толерантности) -- уменьшения эффекта при повторном введении);

❖ пристрастия (лекарственной зависимост и -- психической и/или физической).

В случае длительного применения ЛС, медленно экскретирующихся, происходит повышение их концентрации в организ­ме. Чтобы избежать кумуляции, следует знать время элиминации лекарственных веществ, прекратить применение препарата при появлении первых симптомов побочного действия.

Для того чтобы получить эффект при развитии толерантнос­ти к ЛС, требуется постоянно увеличивать дозу препарата. Толе­рантность к ЛС бывает двух типов:

❖истинная (врожденная или приобретенная);

❖относительная (псевдотолерантность).

Истинная врожденная толерантность наблюдается у некото­рых рас. Инстилляция раствора эфедрина в конъюнктивальный мешок вызывает быстрое расширение зрачка у коренных жителей Кавказа, а у лиц негроидной расы расширение зрачка вообще может не наступить.

Истинная приобретенная толерантность возникает при пов­торном (многократном) введении препарата. Толерантность раз­вивается к различным препаратам, в том числе к барбитуратам, опиатам, нитратам, ксантинам и др. Иногда в клинике толерант­ность может быть желательной. Так, у больных эпилепсией при лечении барбитуратами развивается толерантность к снотворно­му действию, а противоэпилептический эффект не изменяется. Однако в целом толерантность нежелательна.

Относительная толерантность проявляется только при вве­дении препаратов внутрь. В средние века, опасаясь отравления, часто принимали внутрь небольшие дозы ядов. Это приводило к развитию устойчивости к ядам, поступающим лишь этим путем, но не защищало от действия яда, если он поступал в организм иным путем. Такой вид толерантности, вероятно, обусловлен иммунологическими процессами в ЖКТ, предупреждающими всасывание препаратов.

Повторное применение некоторых препаратов может приво­дить к развитию привыкания и лекарственной зависимости. Если прекратить прием вещества, к которому развилось привыкание, учеловека появляется синдром отмены (аб стиненции), характе­ризуемый нарушениями психики. ВОЗ определяет лекарствен­ную зависимость как "состояние психики и иногда и физическое состояние человека, являющееся следствием взаимодействия живо­го организма с лекарственным средством и характеризуемое опре­деленными поведенческими и другими реакциями, в число которых входит потребность принимать препарат в течение длительного времени или эпизодически, чтобы получить эффект в отношении психики, а иногда, чтобы избежать дискомфорта при отсутствии препарата в организме".

Состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и такое состояние психики, которое требует периодического или длительного применения препа­рата, называется психической зависимостью.

При физической зависимости организм достигает такого адаптивного состояния, которое проявляется тяжелыми физи­ческими нарушениями в случае отмены препарата. Тяжелую физическую и психическую зависимость вызывают опиаты и морфиноподобные препараты, алкоголь, барбитураты и др. Пре­параты, вызывающие выраженную психическую, но незначи­тельную физическую зависимость, -- это антагонисты опиатов, фенаминоподобные средства (фенамин, метфенамин). К пре­паратам, вызывающим только психическую зависимость отно­сятся кокаин, ЛСД, никотин, кофеин.

123Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: