Главная | Обратная связь | Поможем написать вашу работу!
МегаЛекции

Фармакокинетика лекарственных средств




Фармакокинетика -- это раздел клинической фармакологии, изучающий всасывание, биотрансформацию, связи с белками крови, распределение и выведение ЛС.

При фармакокинетическом изучении ЛС измеряют его концентрацию в биологических средах (кровь, моча, слизь и т.д.) в определенные моменты времени. Частота и продолжи­тельность забора биологических проб зависит от продолжи­тельности пребывания лекарственного вещества или его мета­болитов в организме. Концентрацию препаратов определяют с помощью жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного анализа или ферментно-химического анали­за, полярографии, спектрофотометрии и т.д. На основании полученных данных строится график. Кривая кон­центрация--время характеризует процессы, происходящие с исследуемым препаратом.

Всасывание (абсорбция) ЛС -- это поступление его с места введения в системный кровоток.

Пути введения ЛС следующие:

энтералъные (через ЖКТ) -- оральный, ректальный, суб- лингвальный;

парентералъные (минуя ЖКТ) -- внутримышечный, внут­ривенный, внутриартериальный, подкожный, трансдермальный, ингаляционный и др.

Энтеральный путь введения используется наиболее часто. Его достоинства -- безопасность, удобство использования, эко­номическая выгода и отсутствие осложнений, типичных для парентерально применяемых препаратов.

При энтеральных способах введения ЛС всасываются отно­сительно медленно. На абсорбцию в ЖКТ оказывают влияние:

❖физико-химические свойства ЛС и лекарственной формы (водо- и жирорастворимость, константа диссоциации, мо­лекулярная масса);

❖состояние функций ЖКТ (рН, ферменты, состав желудоч­ного и кишечного соков, скорость опорожнения желудка, активность перистальтики кишечника, патологические процессы в ЖКТ, возраст пациента, ско­рость мезентериального кровотока, прием пищи и др.);

❖фармакокинетические факторы (взаимодействие с други­ми ЛС, метаболизм в стенке кишечника и под действием микрофлоры и др.).

Всасывание ЛС при энтеральных способах введения в отли­чие от парентеральных весьма вариабельно и непостоянно. Это иногда приводит к затруднениям в выборе режима дозирования. Не только патологические процессы в ЖКТ, но и болевой синдром, снижение системного АД, кровотечение способствуют снижению абсорбции ЛС из ЖКТ.

При сублингвальном применении ЛС должно полностью раствориться в полости рта. Активное вещество поступает непо­средственно в системный кровоток, минуя систему воротной вены(т.е. не разрушается в печени). Достоинства этого метода введения -- быстрое начало действия, быстрое прекращение действия при извлечении препарата из полости рта, предотвра­щение разрушения части препарата ферментами ЖКТ.

Достоинствами парентерального метода являются возмож­ность введения ЛС больным, находящимся без сознания, некон­тактным больным, при рвоте, диарее, а также больным, у которых нарушен акт глотания; ЛС не подвергаются воздействию фермен­тов ЖКТ.

При внутривенном и внутриартериальном способах введения ЛС поступает в системный кровоток сразу; в остальных случаях этому предшествует фаза всасывания. Всасывание может осу­ществляться посредством пассивной диффузии, фильтрации, ак­тивного транспорта, облегченного транспорта, пиноцитоза. Чаще имеет место сочетание большей части этих механизмов, однако может преобладать один из них, что зависит от способа введения и физико-химических свойств ЛС (не растворимые в средах организма ЛС не всасываются).

При внутривенном способе введения ЛС вся доза попадает в системный кровоток, что может обеспечить более быстрое и полное поступление его в места первичного действия, т.е. био­фазу; действие ЛС развивается быстро, обычно через 2-3 мин.

При подкожном и внутримышечном введении ЛС из меж­клеточного пространства путем диффузии и фильтрации в капил­ляры поступает в общий кровоток; действие ЛС развивается через 10-15 мин.

Введение ЛС методом внутриартериальных инъекций приме­няется для диагностических целей (проведение ангиографии) или при введении цитостатиков для перфузии новообразования.

Интратекальное введение -- это введение ЛС в субарах- ноидальное пространство.

При этом вещества воздействуют непосредственно на ЦНС. Этот путь используется для проведения спинальной анестезии или в случае необходимости создания высоких концентраций препаратов в субарахноидальном пространстве (например, анти­биотиков, глюкокортикоидов).

При попадании в системный кровоток (или лимфатические протоки) ЛС в большей или меньшей степени связывается с белками, что оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику, так как связанное с белком ЛС не взаимодействует с рецепторами, ферментами, не проникает через мембраны. По мере насыщения способность белков связывать ЛС уменьшается. Уменьшение количества связывающих белков плазмы крови на 10-15 % отмечается при старении организма. Изменение уровня связывания ЛС с белком наблюдается при их конкуренции за связь с белком, когда более активные вещества вытесняют веще­ства, имеющие меньшее сродство к этим белкам. Терапевтичес­кий эффект зависит от концентрации свободной фракции; при заболеваниях печени и почек концентрация несвязанной формы вещества может увеличиваться. В этом случае иногда приходится уменьшать дозу препарата или кратность его введения.

Распределение лекарственных средств -- это процесс его поступления из системного кровотока в межклеточную жид­кость и внутрь клетки.

Вещества с высокой молекулярной массой (например, поли- винилпирролидон) не способны проходить через поры капилля­ров. На распределение ЛС оказывает влияние состояние гемоди­намики, так как ее нарушение, например, при сердечной недо­статочности, уменьшает перфузию органов. Уменьшение, в част­ности, почечного кровотока ведет к нарушению гломерулярной фильтрации и соответственно к снижению почечного клиренса. В результате концентрация ЛС, особенно после внутривенного введения, возрастает. Изменения, которым подвергаются ЛС в организме и их экскреция, определяют их судьбу.

Изменение лекарственного вещества в живом организме называется биотрансформацией.

После всасывания препараты могут метаболизироваться под влиянием ферментов, изменяться спонтанно, превращаясь в другие вещества без воздействия ферментов, либо могут экскретироваться в неизмененном виде.

В процессе метаболизма ЛС, как правило, из веществ с низкой полярностью и растворимых в жирах превращаются в вещества более поляризованные и водорастворимые, в результате чего облегчается их экскреция почками. Если лекарственное вещество поляризовано и хоро­шо растворимо в воде, оно экскретируется (выводится), не подвергаясь метаболизму. Многие ЛС, не метаболизирующиеся в организ­ме, представляют собой вещества высокополяризованные (на­пример, метотрексат). Однако большинство лекарственных ве­ществ метаболизируются под воздействием ферментов, в ре­зультате чего они активируются, инактивируются или модифи­цируются. При этом в организме происходят окисление, вос­становление, гидролиз и синтез (конъюгация, или реакция переноса). В процессе окисления, восстановления и гидролиза молекула приобретает полярные группы: гидроксильные, аминные, сульфгидрильные и карбоксильные. В результате лекарст­венное вещество становится водорастворимым и фармаколо­гически менее или более активным.

Метаболизм ЛС может происходить во многих тканях, но наиболее активной в расчете на единицу массы тела является ткань печени. Ферменты, метаболизирующие ЛС, локализованы в микросомах печеночных клеток. Цитохромы Р446-455 (в боль­шинстве случаев по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р45о) являются первичными компонентами окислительной ферментной системы. Некоторые ЛС при их повторном введении могут стимулировать микросомальные ферменты печени (например, барбитураты, кофеин, этанол). Это явление называется индукцией ферментов. К ЛС, которыеподавляют и даже разрушают цитохром Р450, относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, циметидин (ингибиторы ферментов).

Выведение ЛС (или его метаболитов) из организма осущест­вляется почками (чаще), легкими, через ЖКТ с фекалиями, а также потовыми, слюнными, слезными и молочными железами. О выведении ЛС из организма судят по периоду полувыведения (Т1/2). Период полувыведения -- это период в течение которого концентрация ЛС в плазме крови уменьшается на 50 %.

Поделиться:





Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 megalektsii.ru Все авторские права принадлежат авторам лекционных материалов. Обратная связь с нами...