Фармакокинетика лекарственных средств

Фармакокинетика -- это раздел клинической фармакологии, изучающий всасывание, биотрансформацию, связи с белками крови, распределение и выведение ЛС.

При фармакокинетическом изучении ЛС измеряют его концентрацию в биологических средах (кровь, моча, слизь и т.д.) в определенные моменты времени. Частота и продолжи­тельность забора биологических проб зависит от продолжи­тельности пребывания лекарственного вещества или его мета­болитов в организме. Концентрацию препаратов определяют с помощью жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного анализа или ферментно-химического анали­за, полярографии, спектрофотометрии и т.д. На основании полученных данных строится график. Кривая кон­центрация--время характеризует процессы, происходящие с исследуемым препаратом.

Всасывание (абсорбция) ЛС -- это поступление его с места введения в системный кровоток.

Пути введения ЛС следующие:

❖ энтералъные (через ЖКТ) -- оральный, ректальный, суб- лингвальный;

❖ парентералъные (минуя ЖКТ) -- внутримышечный, внут­ривенный, внутриартериальный, подкожный, трансдермальный, ингаляционный и др.

Энтеральный путь введения используется наиболее часто. Его достоинства -- безопасность, удобство использования, эко­номическая выгода и отсутствие осложнений, типичных для парентерально применяемых препаратов.

При энтеральных способах введения ЛС всасываются отно­сительно медленно. На абсорбцию в ЖКТ оказывают влияние:

❖физико-химические свойства ЛС и лекарственной формы (водо- и жирорастворимость, константа диссоциации, мо­лекулярная масса);

❖состояние функций ЖКТ (рН, ферменты, состав желудоч­ного и кишечного соков, скорость опорожнения желудка, активность перистальтики кишечника, патологические процессы в ЖКТ, возраст пациента, ско­рость мезентериального кровотока, прием пищи и др.);

❖фармакокинетические факторы (взаимодействие с други­ми ЛС, метаболизм в стенке кишечника и под действием микрофлоры и др.).

Всасывание ЛС при энтеральных способах введения в отли­чие от парентеральных весьма вариабельно и непостоянно. Это иногда приводит к затруднениям в выборе режима дозирования. Не только патологические процессы в ЖКТ, но и болевой синдром, снижение системного АД, кровотечение способствуют снижению абсорбции ЛС из ЖКТ.

При сублингвальном применении ЛС должно полностью раствориться в полости рта. Активное вещество поступает непо­средственно в системный кровоток, минуя систему воротной вены(т.е. не разрушается в печени). Достоинства этого метода введения -- быстрое начало действия, быстрое прекращение действия при извлечении препарата из полости рта, предотвра­щение разрушения части препарата ферментами ЖКТ.

Достоинствами парентерального метода являются возмож­ность введения ЛС больным, находящимся без сознания, некон­тактным больным, при рвоте, диарее, а также больным, у которых нарушен акт глотания; ЛС не подвергаются воздействию фермен­тов ЖКТ.

При внутривенном и внутриартериальном способах введения ЛС поступает в системный кровоток сразу; в остальных случаях этому предшествует фаза всасывания. Всасывание может осу­ществляться посредством пассивной диффузии, фильтрации, ак­тивного транспорта, облегченного транспорта, пиноцитоза. Чаще имеет место сочетание большей части этих механизмов, однако может преобладать один из них, что зависит от способа введения и физико-химических свойств ЛС (не растворимые в средах организма ЛС не всасываются).

При внутривенном способе введения ЛС вся доза попадает в системный кровоток, что может обеспечить более быстрое и полное поступление его в места первичного действия, т.е. био­фазу; действие ЛС развивается быстро, обычно через 2-3 мин.

При подкожном и внутримышечном введении ЛС из меж­клеточного пространства путем диффузии и фильтрации в капил­ляры поступает в общий кровоток; действие ЛС развивается через 10-15 мин.

Введение ЛС методом внутриартериальных инъекций приме­няется для диагностических целей (проведение ангиографии) или при введении цитостатиков для перфузии новообразования.

Интратекальное введение -- это введение ЛС в субарах- ноидальное пространство.

При этом вещества воздействуют непосредственно на ЦНС. Этот путь используется для проведения спинальной анестезии или в случае необходимости создания высоких концентраций препаратов в субарахноидальном пространстве (например, анти­биотиков, глюкокортикоидов).

При попадании в системный кровоток (или лимфатические протоки) ЛС в большей или меньшей степени связывается с белками, что оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику, так как связанное с белком ЛС не взаимодействует с рецепторами, ферментами, не проникает через мембраны. По мере насыщения способность белков связывать ЛС уменьшается. Уменьшение количества связывающих белков плазмы крови на 10-15 % отмечается при старении организма. Изменение уровня связывания ЛС с белком наблюдается при их конкуренции за связь с белком, когда более активные вещества вытесняют веще­ства, имеющие меньшее сродство к этим белкам. Терапевтичес­кий эффект зависит от концентрации свободной фракции; при заболеваниях печени и почек концентрация несвязанной формы вещества может увеличиваться. В этом случае иногда приходится уменьшать дозу препарата или кратность его введения.

Распределение лекарственных средств -- это процесс его поступления из системного кровотока в межклеточную жид­кость и внутрь клетки.

Вещества с высокой молекулярной массой (например, поли- винилпирролидон) не способны проходить через поры капилля­ров. На распределение ЛС оказывает влияние состояние гемоди­намики, так как ее нарушение, например, при сердечной недо­статочности, уменьшает перфузию органов. Уменьшение, в част­ности, почечного кровотока ведет к нарушению гломерулярной фильтрации и соответственно к снижению почечного клиренса. В результате концентрация ЛС, особенно после внутривенного введения, возрастает. Изменения, которым подвергаются ЛС в организме и их экскреция, определяют их судьбу.

Изменение лекарственного вещества в живом организме называется биотрансформацией.

После всасывания препараты могут метаболизироваться под влиянием ферментов, изменяться спонтанно, превращаясь в другие вещества без воздействия ферментов, либо могут экскретироваться в неизмененном виде.

В процессе метаболизма ЛС, как правило, из веществ с низкой полярностью и растворимых в жирах превращаются в вещества более поляризованные и водорастворимые, в результате чего облегчается их экскреция почками. Если лекарственное вещество поляризовано и хоро­шо растворимо в воде, оно экскретируется (выводится), не подвергаясь метаболизму. Многие ЛС, не метаболизирующиеся в организ­ме, представляют собой вещества высокополяризованные (на­пример, метотрексат). Однако большинство лекарственных ве­ществ метаболизируются под воздействием ферментов, в ре­зультате чего они активируются, инактивируются или модифи­цируются. При этом в организме происходят окисление, вос­становление, гидролиз и синтез (конъюгация, или реакция переноса). В процессе окисления, восстановления и гидролиза молекула приобретает полярные группы: гидроксильные, аминные, сульфгидрильные и карбоксильные. В результате лекарст­венное вещество становится водорастворимым и фармаколо­гически менее или более активным.

Метаболизм ЛС может происходить во многих тканях, но наиболее активной в расчете на единицу массы тела является ткань печени. Ферменты, метаболизирующие ЛС, локализованы в микросомах печеночных клеток. Цитохромы Р446-455 (в боль­шинстве случаев по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р₄₅о) являются первичными компонентами окислительной ферментной системы. Некоторые ЛС при их повторном введении могут стимулировать микросомальные ферменты печени (например, барбитураты, кофеин, этанол). Это явление называется индукцией ферментов. К ЛС, которыеподавляют и даже разрушают цитохром Р₄₅₀, относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, циметидин (ингибиторы ферментов).

Выведение ЛС (или его метаболитов) из организма осущест­вляется почками (чаще), легкими, через ЖКТ с фекалиями, а также потовыми, слюнными, слезными и молочными железами. О выведении ЛС из организма судят по периоду полувыведения (Т1/2). Период полувыведения -- это период в течение которого концентрация ЛС в плазме крови уменьшается на 50 %.