Клинические симптомы у больных ФКУ

ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

 

Т.С.Угольник

(Под редакцией проф. Ю.И. Бандажевского)

 

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

 

 

Гомель, 1998

 

 

Рекомендовано Методической комиссией по медико-биологическим дисциплинам Гомельского государственного медицинского института (протокол N 12 от 1998 г)

 

 

Рецензент- зав. кафедрой биологической химии, д.м.н., доцент А.И.Грицук

 

Угольник Т.С. Наследственные болезни обмена веществ: Учеб­ное пособие / под ред. Ю.И.Бандажевского.- Гомель, 1998. - с. 41

 

 

В учебном пособии обобщены современные сведения о патогене­зе, клинических проявлениях и лабораторной диагностике ряда нас­ледственных болезней обмена веществ.

Предназначена для студентов медицинских институтов.

Т.С.Угольник

К настоящему времени известно более 2500 наследственных фер­ментопатий, 20 классов наследственных болезней обмена, но только для части из них (для 300) установлен точный уровень метаболичес­кого блока и характер ферментативного дефекта. До сих пор большая часть этих заболеваний не диагностируется или выявляется поздно, когда происшедшие нарушения носят необратимый характер. Одна из трудностей ранней диагностики заключается в том, что в период но­ворожденности у этих детей нет специфических расстройств, а позд­ние проявления фенотипически схожи с заболеваниями ненаследствен­ного генеза. Вторая особенность состоит в том, что для наследс­твенных заболеваний обмена веществ характерен клинический поли­морфизм, обусловленный генетической гетерогенностью. Это объясня­ется наличием множественных изоаллельных мутаций и возможностью возникновения мутаций в разных генах.

Клинические проявления наследственных болезней обмена ве­ществ во многом определяются поражением нервной системы (особенно при нарушениях обмена аминокислот, липидов и кислых гликозамино-гликанов), что в свою очередь, усиливает имеющиеся нарушения и усугубляет тяжесть клинических проявлений заболевания. Для диаг­ностики наследственных болезней важен анализ неврологических симптомов, особенно на ранних стадиях развития, и разграничение их от фенокопий- заболеваний ненаследственной природы со сходной клинической картиной. Важное практическое значение имеет выявле­ние гетерозиготных носителей мутантного гена при наследственных болезнях. Например, при частоте фенилкетонурии 1:10 000, мутант­ный ген встречаетсяв популяции 1:50. Гетерозиготное состояние мо­жет клинически не обнаруживаться, поэтому выявление умеренно вы­раженных изменений метаболизма является единственным указанием на наличие мутантного гена.

 

Наследственные болезни обмена аминокислот

 

Роль аминокислот для организма человека чрезвычайно велика. Аминокислоты являются основными структурными элементами белков, необходимы для синтеза иммуноглобулинов, гормонов, служат источ­ником энергии. Каждый фермент или белок имеет специфические свойства и функции, которые определяют и регулируют сложные об­менные процессы и развитие организма.

Часть аминокислот не может синтезироваться в организме чело­века. Это незаменимые аминокислоты: триптофан, фенилаланин, мети­онин, лизин, лейцин, изолейцин, валин и треонин. В детском воз-

расте к их числу относится гистидин, т.к. организм ребенка не

может синтезировать эту аминокислоту в необходимых для нормально­го роста количествах. Клетки растущих тканей содержат аминокисло­ты в высоких концентрациях, что является свидетельством высокой интенсивности процессов транспорта аминокислот через клеточные мембраны.

Для обеспечения нормального роста и развития важно не только количество поступающих аминокислот, но и их соотношение. При из­бытке или недостатке аминокислот развиваются явления аминокислот­ного дисбаланса. Например, избыток лейцина в пище тормозит рост организма, метионина- вызывает токсическое поражение нервной сис­темы, цистина- способствует развитию жировой инфильтрации печени.

Таким образом, нарушения метаболизма аминокислот приводят к нарушению нормального функционирования организма человека.

 

Наследственные нарушения обмена аминокислот.

(Ю.И.Барашнев, Ю.Е.Вельтищев, 1978 г.)

1. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождаю­щиеся увеличением их концентрации в крови и моче: фенилкетонурия, гистидинемия, триптофанурия, болезнь "кленового сиропа", орнити­немия, цитруллинемия и др. Наследование, в основном, по аутосом­но-рецессивному типу. В основе развития заболеваний лежит наруше­ние синтеза или структуры тех или иных ферментов.

2. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождаю­щиеся увеличением их выделения с мочой без изменения уровня в крови: гомоцистинурия, гипофосфатазия, аргиносукцинатацидурия и др. При данных энзимопатиях нарушено обратное всасывание в поч­ках, что приводит к увеличению их содержания в моче.

3. Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот: цистинурия, триптофанурия, болезнь Гартнепа и др. К этой группе относятся энзимопатии, развитие которых обусловлено снижением ре­абсорбции аминокислот в почках и кишечнике.

4. Вторичные гипераминоцидурии: синдром Фанкони, фруктозе­мия, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова и др. При данных состояниях возникает вторичная генерализованная гипераминоациду­рия в результате вторичных тубулярных нарушений.

 

Фенилкетонурия (ФКУ)

Впервые описана в 1934 г. Folling под названием "фенилпиро­виноградная имбецильность". Тип наследования- аутосомно-рецессив­ный. Частота заболевания составляет 1:10000- 1:20000 новорожден­ных. Пренатальный диагноз возможен при использовании генетических зондов и биопсии ворсин хориона.

К развитию классической клинической картины при ФКУ приводит недостаточность фенилаланингидроксилазы и недостаточность редук­тазы дигидроптерина- 2-го фермента, обеспечивающего гидроксилиро­вание фенилаланина. Их недостаток приводит к накоплению фенилала­нина (ФА) в жидких средах организма (схема 1). Как известно, ФА относится к незаменимым аминокислотам. Поступающий с продуктами питания и не используемый для синтеза белка, он распадается по тирозиновому пути. При ФКУ наблюдается ограничение превращения ФА в тирозин и, соответственно, ускорение его превращения в фенилпи­ровиноградную кислоту и другие кетоновые кислоты.

 

 

 

Схема 1. Варианты нарушений метаболизма фенилаланина.

Существование различных клинико-биохимических вариантов ФКУ объясняется тем, что фенилаланингидроксилаза является частью мультиферментной системы.

 

Различают следующие формы ФКУ:

1. Классическая

2. Скрытая.

3. Атипичная.

Развитие атипичных и скрытых форм ФКУ связывают с недоста­точностью фенилаланинтрансаминазы, тирозинтрансаминазы и оксидазы парагидроксифенилпировиноградной кислоты. Атипичная ФКУ обычно не сопровождается поражением нервной системы в результате позднего развития ферментативного дефекта.

У женщин с фенилкетонурией возможно рождение детей с микро­цефалией, задержкой умственного развития, нарушениями развития мочевыделительной системы, поэтому необходимо назначение дието-

терапии во время беременности.

Клинические симптомы у больных ФКУ

При рождении ребенок с фенилкетонурией выглядит здоровым. Заболевание у этих детей проявляется на первом году жизни.

1. Интеллектуальный дефект. Нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу 1-го года жизни. У больных не выявляется за­висимости между уровнем ФА и степенью интеллектуального дефекта.

2. Судорожный синдром (4 50%), экзема, гипопигментация.

3. Нарушение координации движения.

4. Задержка развития статических и двигательных функций.

5. Поражение пирамидных путей и стриопаллидарной системы. Клинические проявления классической ФКУ редко встречаются в

странах, в которых действует программа неонатального скрининга на это заболевание.

У детей с фенилкетонурией наблюдается повышенный уровень в моче метаболитов ФА. Увеличение в физиологических жидкостях со­держания ФА и недоокисленных продуктов его метаболизма приводит к поражению нервной системы. Определенная роль в этих нарушениях принадлежит дисбалансу аминокислот (дефицит тирозина, который в норме активно участвует в построении белкового компонента миели­на). Демиелинизация является характерным патоморфологическим признаком фенилкетонурии. Нарушение соотношения аминокислот в

крови приводит к нарушению уровня свободных аминокислот в голов­ном мозге, что вызывает слабоумие, гиперкинезы и другие невроло­гические симптомы.

Пирамидные симптомы обусловлены нарушением процессов миели­низации. Избирательный характер поражения нервной системы объяс­няется особенностями миелинизации- поражаются наиболее молодые в филогенетическом отношении отделы, выполняющие сложные и диффе­ренцированные функции. С недостаточным образованием меланина из тирозина связывают голубой цвет глаз, светлую кожу. Запах "плесе­ни" ("мышиный", "волчий") объясняется наличием фенилуксусной

кислоты в моче. Кожные проявления (экссудативный диатез, экземы)

связаны с выделением аномальных метаболитов. Недостаточность об­разования адренергических гормонов из тирозина приводит к артери­альной гипотонии.

Необходимо отметить, что при ФКУ в патологический процесс вовлекается печень, но характер морфологических расстройств не является специфичным: выявляются признаки тканевой гипоксии, на­рушения окислительной и белоксинтезирующей функции, перегрузка липидами. Наряду с этим наблюдаются компенсаторно-приспособитель­ные изменения: высокое содержание гликогена, гиперплазия мито­хондрий. Генерализованную гипераминоацидемию при ФКУ можно объяс­нить вторичным нарушением метаболизма аминокислот в связи с пов­реждением гепатоцитов, т.к. многие ферменты, участвующие в амино­кислотном обмене, локализуются в печени.

У нелеченых больных с классической ФКУ наблюдается значи­тельное снижение концентрации катехоламинов, серотонина и их про­изводных в моче, крови, ликворе. Поэтому в комплексном лечении ФКУ необходима промедиаторная коррекция, так как парциальный ин­теллектуальный дефект может быть связан с нейромедиаторными нару­шениями.

 

Критерии диагностики классической формы фенилкетонурии:

1. Уровень ФА в плазме выше 240 ммоль/л.

2. Вторичный дефицит тирозина.

3. Повышенный уровень в моче метаболитов ФА.

4. Сниженная толерантность к полученному внутрь ФА.

12345Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: