 |
Медико-генетическое консультирование 5 глава
|
|
|
|
В диете детей старше 1 года используют специализированные продукты в зависимости от возраста: для больных от 1 г до 3 лет - «Афенилак 1-3» и «Тетрафен-30», от 3 до 6 лет - «Тетрафен-40», от 6 и старше - «Тетрафен-70». Перевод детей на диету с использованием указанных продуктов должен осуществляться в течение
3 нед с учетом Индивидуальной переносимости и вкусов ребенка. Применявшийся ранее специализированный прдукт каждую неделю уменьшают на 'Л-'/5 часть и добавляют эквивалентное по белку количество нового питательного средства. Оба продукта смешивают, делят на количество приемов, разводят кипяченой водой, тщв- тельно размешивая. Готовят непосредственно перед приемом пищи. Можно запивать соком или водой, по вкусу ребенка. Рекомендовано давать продукты дробно,
4 раза в день, в некоторых случаях допускается двухразовый прием.
Общее количество белка в рационе детей старше 1 года рассчитывают с ориентацией на нижнюю границу возрастной нормы, с учетом индивидуальной толерантности к фенилаланину. Количество
| Таблица 94 5 Сроки введення прикорма больным фо- | ||
| нилкетонурной | ||
| Наименование продукта | Сроки введения | |
| прикорма, мое | ||
| больныо | здоровые | |
| ФКУ | дети | |
| Сок фруктовый | ||
| Фруктовое пюре | 3,5 | 3,5 |
| Овощное пюре | 4,0-4,5 | 4,5 |
| Каши безбелковые | - | |
| Кисепь б/б | - | |
| Вермишепь б/б | - | |
| Хлеб б/б | - | |
| Каши молочные | - | |
| Творог | - | |
| Яйцо | - | |
| Мясо | - | |
| Кефир | - | |
| Сухари, печенье | - | |
| Растительное масло | ||
| Сливочное масло |
белка в рационе за счет аминокислотной смеси составляет разницу между общим белком и белком естественных продуктов. Количество жира в рационе должно быть не менее 35%, углеводов - 50-55% от общей энергетической ценности. Для детей старше 1 года суточную потребность в пищевых веществах и энергии удобнее рассчитывать в зависимости от массы тела (табл. 9.4.6 и 9.4.7).
|
|
|
Набор продуктов и выбор блюд для детей старшего возраста отличаются от обычного рациона здоровых детей. Благодаря низкому содержанию фенилаланина, в питании преобладают овощи и фрукты. Отказ от некоторых высокобелковых продуктов, в том числе крупяных, макаронных, хлебобулочных изделий обедняет рацион, затрудняет обеспечение достаточного объема блюд и необходимой энергетической ценности. В связи с этим целесообразно использовать специальные безбелковые продукты, созданные на основе пшеничного, кукурузного крахмала: безбелковые макаронные изделия, саго, безбелковый хлеб, кондитерские изделия и полуфабрикаты на основе этих продуктов.
Таблица946 Ориентировочное количество основных пищевых веществ, энергетическая ценность и количество продукта Твтрафви-40 для детей, больных ФКУ, 3-12 лет_____________________________________
| Масса тола | Основные пищевые вещества | Энергетическая | Количество | ||
| ребенка, кг | белки, г | жиры, г | угловоды, г | ценность, ккал | Тетрафен-40 |
| Таблица 94 7 Ориентировочное количество основных пищовых веществ, энергетическая ценность и количество | |||||
| продукта Тетрафен-70 для детей, больных ФКУ, старше 12 лет | |||||
| Масса тела | Основные пищовыв вещества | Энергетичекая | Количество | ||
| ребенка, кг | белки, г | жиры, г | углеводы, г | ценность, ккал | Тетрафен-70 |
Диетическое лечение больных ФКУ необходимо проводить под строгим контролем содержания фенилаланина в сыворотке крови. Этот показатель является главным критерием эффективности диетотерапии. Для больных ФКУ он должен находиться в средних пределах - 3-4 мг% (300-600 ммоль/л). Если уровень фенилаланина ниже 2 мг % (200 ммоль/л) или превышает 8 мг % (800 ммоль/л), необходима коррекция белка в рационе ребенка, которая может быть осуществлена только по рекомендации врача
|
|
|
Контрольные исследования содержания фенилаланина в сыворотке крови проводят в начале лечения - один раз в неделю до достижения рекомендуемых стабильных показателей; не менее 2 раз в мес до 3-месячного возраста; с 3 мес до 1 года -
Литература
Диетотерапия детей, больных фенилкетонурией (инструктивно-методические рекомендации) М, 1997,37
Наследственные нарушения нервно-психического развития детей Руководство для врачей Под ред П А Темина, Л 3 Казанцевой М, 2001
Руководство по лечебному питанию детей Под ред К С Ладодо М, 2000
Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии Под ред А Д Царегородцева, ВАТаболина М, 2002
раз в мес, при необходимости - 2 раза в мес; с 1 года до 3 лет - не менее 1 раза в
мес; после 3-х лет - 1 раз в 3 мес Не рекомендуется исследовать содержание фенилаланина в сыворотке крови, если ребенок болен или не съел накануне полностью назначенную диету, так как в зтих случаях результаты могут быть искажены.
Ладодо К С, Рыбакова Е П, Бушуева Т В и др Результаты клинической апробации новых отечественных продуктов для лечения больных фенилкетонурией Педиатрия 1999, (6) 51-5
Prince А Р, McMurry М Р, Buist N R М J Inherited Metab Dis 1997, 20(4) 486-98
Schuett V E The Low Protein Food List for PKU Hemlock Printers, Ltd for National PKU News, 1995
Schuett V E, Taylor M E You and PKU second edition. National PKU News. 1998
9.5. Методы медикаментозной терапии наследственных болезней
Прогресс в области исследования наследственной патологии человека за последние годы дает все больше оснований для пересмотра мнения о фатальности генетически детерминированных состояний и безуспешности их лечения. Подтверждается высказывание основателя клинической генетики в России С.Н.Давиденко- ва о том, что недостаточный успех терапии многих наследственных болезней зависит не от их неизлечимости, а от недостатка знаний о большинстве из них. Лишь глубоко изучив механизмы развития наследственных заболеваний, можно успешно находить пути их патогенетической терапии
|
|
|
В настоящее время становится очевидным, что используя мощные лекарственные средства, влияющие на генетические структуры, мы вступаем в эпоху активного вмешательства в биологическую сущность человека и противоборство с наследственными болезнями.
Одной из важнейших проблем клинической генетики и педиатрии является проблема лечения наследственных заболеваний у детей. Выделяют три уровня корригирующей терапии: этиологический, патогенетический и симптоматический.
Наиболее радикальным способом лечения болезни является воздействие на этиологический фактор, вызывающий патологический процесс (этиотропное лечение). В основе многих наследственных заболеваний лежат дефекты генетического аппарата клетки, однако способы их устранения (генотерапия) пока находятся на стадии научных разработок или формирования клинических протоколов лечения. В связи с этим на первый план выходят средства патогенетической терапии, которые во многих случаях с успехом применяются в медико-генетической клинической практике [1, 2]
Отсутствие этиотропной терапии не означает бесполезности и малой эффективности патогенетических путей коррекции разнообразных генетически обусловленных нарушений Правильно подобранная патогенетическая терапия может обеспечить эффективное воздействие на фенотилические проявления наследственного заболевания и оказать эффект нормокопирования без воздействия на мутантный ген
Методы патогенетически обоснованной терапии больных с наследственными болезнями могут быть разнообразными и, в основном, имеют четыре главных направления элиминация из пищи продуктов, в процессе преобразования которых в организме образуются токсические соединения, замещение недостающих веществ (например, тироксина при врожденном гипотиреозе), выведение из организма промежуточных аномальных соединений (например, меди или железа с помощью ком- плексонов) и сочетание методов диетической коррекции и заместительной терапии (комбинированное лечение) Эффективность терапии определяется ранним назначением выбранного способа лечения, что зависит, в свою очередь, от точной диагностики наследственной патологии Это особенно важно для педиатрической практики так как большинство наследственных болезней проявляется в детском возрасте В тех же ситуациях, когда патогенез заболевания неизвестен или малоизучен, в ряде случаев успех может быть достигнут при использовании симптоматической терапии (коррекция литания, поведения, стимулирующая и общеукрепляющая терапия хирургическое лечение врожденных дефектов и др)
|
|
|
Наибольший успех достигнут в терапии наследственных болезней обмена веществ (фенилкетонурия, галактоземия, нарушения минерального обмена, дефекты мета болизма триптофана и др) [3] За последние годы выделены «новые» классы болезней - наследственные болезни клеточных органелл (лизосомные, пероксисом- ные и митохондриальные болезни), фармакотерапия которых остается до сих пор не разработанной [4]
В условиях специализированной генетической клиники наибольший удельный вес в структуре заболеваний у детей принадлежит наследственным дефектам обмена аминокислот, дефектам соединительной ткани, наследственным рахитоподобным заболеваниям, митохондриальным дисфункциям, различным формам низкорос- лости, генетически детерминированным синдромам и др [2]
Более 90% поступающих в генетическую клинику больных детей имеют существенные отклонения в нервно-психическом и физическом развитии хромосомного или метаболического генеза Поэтому разработка принципов фармакотерапии детей с наследственной патологией и тактика терапевтических подходов к лечению наследственных нарушений у детей базируется на точной нозологической верификации патологии, оценке характера метаболических расстройств и индивидуального генетического статуса ребенка
Общей чертой наследственных болезней обмена веществ, протекающих с поражением нервной системы, является их неуклонное прогрессирующее течение, поэтому даже замедление темпа патологического процесса с помощью фармакологических средств рассматривается как определенный терапевтический успех
Выбор фармакотерапевтических средств, применяемых для коррекции отклонений в нервно-психическом и физическом развитии детей наследственного генеза, довольно разнообразен Нами выделено несколько групп фармакологических препаратов, направленных на нормализацию определенных систем организма (табл 9 5 1)
При выработке стратегии и тактики терапевтических подходов лечения наследственных болезней у детей должны учитываться сроки манифестации патологии, характер метаболических нарушений при наследственных болезнях обмена веществ, возрастные особенности фармакодинами- ки лекарств, взаимодействие метаболитов и лекарственных средств, наследственные различия в скорости выведения лекарственных веществ и др. Особое внимание уделяется оценке генетического полиморфизма, лежащего в основе фармакогене- тических реакций и определяющего различия органов-мишеней, клеток или рецепторов тканей развивающегося организма детей на вводимые фармакологические соединения.
|
|
|
Разработанный комплекс лечебных средств дополняется методами диетической коррекции, физиолечения, использованием симптоматических средств. Применение ряда препаратов фосфонового ряда (димефосфон) для нормализации функций при митохондриальной патологии проводится на основе исследования фар- макокинетических характеристик зтих соединений.
Анализ динамики течения основного патологического процесса на основе объективных критериев показывает, что наилучший эффект от терапевтических мероприятий наступал при учете фенотипов больных детей, особенностей метаболических расстройств и адекватных методов оценки индивидуальных фармакогенетических реакций.
| Таблица 951 Фармакологические средства и другие методы коррекции, используемые для терапевтической | |
| коррекции отдольиых классов иаслодствоипых заболоваиий у детой | |
| Фармакологические группы | Нозологические формы |
| Стимуляторы нервно-психического развития: | |
| • пирацетам | Аминоацидопатии |
| • пиковит | Болезни накопления |
| • церебролизин | Наследственные синдромы с задержкой |
| • пантогам | нервно-психического развития |
| Болезни соединительной ткани | |
| Препараты, улучшающие мозговое кровообращение: | |
| • циннаризин | Болезни аминокислотного обмена |
| •кавинтон | Наследственные болезни соединительной ткани |
| Витамины и их активные метаболиты: | |
| • пиридоксин (В,) | Гомоцистинурия |
| • витамины 0г и 03 | Наследственные рахитолодобные заболевания |
| • оксидевит | Синдром умственной отсталости, |
| • І-альфа-TEVA D3 | сцепленной с ломкой хромосомой X |
| • фолиевая кислота | Митохондриальные энцефалопатии |
| • никотинамид | |
| • тиамин | |
| • рибофлавин | |
| • витамин Е | |
| • витамин С | |
| • липоевая кислота | |
| Минеральные вещества: | Наследственные рахитолодобные заболевания |
| • неорганические фосфаты | Остеолороз при наследственных синдромах |
| • препараты кальция | |
| Корректоры клеточной биоэнергетики: | Митохондриальные дисфункции |
| • кознзим Q,0 | (митохондриальные энцефалопатии, синдромы |
| • L-карнитин | Кернса-Сейра, MERF, MELAS и др) |
| 20% раствор Элькара | |
| Гормоны: | Наследственные формы низкорослости |
| • соматотропины | Болезни соединительной ткани |
| •кальцитрины | Наследственные болезни аминокислотного |
| Диетическая коррекция | обмена (ФКУ, лейциноз, гомоцистинурия. |
| гистидинемия) | |
| Болезни углеводного обмена (галактоземия) |
Эффективность лечения определяется главным образом двумя факторами: сведениями об изменениях обмена веществ при наследственных болезнях и наличием средств способных корригировать нару шенные процессы метаболизма В связи с этим наследственные болезни по сути МО гут быть условно разделены на две груп пы заболевания при которых возможна патогенетическая терапия, и заболевания при которых терапевтические меро приятия ограничены симптоматическими средствами
Для оценки терапевтического эффекта нами разработаны и использованы соответствующие критерии Они включают оп ределение коэффициента интеллектуального развития детей (Ю) оценку психоре чевого развития анализ динамики массо- ростовых параметров основных клинических признаков заболевания показателей нарушенного обмена социальной адапта ции (табл 9 5 2)
При анализе эффективности фармако терапии принимаются во внимание 1) ха рактер метаболического блока, 2) уровень метаболического блока 3) сроки манифе стации заболевания 4) длительность тече ния патологического процесса 5) сроки диагностики заболевания 6) степень функ циональных расстройств органов и систем организма
Оценка проведенного лечения по отношению к конкретной группе наследственных заболевании должна неизменно проводиться с учетом ведущего клинического дефекта Так, использование коэффициента интеллектуального развития и динамики психоречевого развития является необходимым у детей имеющих задержку нервно-психического развития, и носит второстепенный характер, например, у детей с наследственными тубулопатиями у которых интеллект, как правило, не страдает
При поражении центральной нервной системы оценка динамики нервно психического развития ребенка при использовании фармакологических средств проводит ся с учетом исследования неврологического статуса, определения психологического профиля ребенка вычисления коэффици ента Ю а также использования современных методов исследования структур голов ного мозга (КТ, МРТ)
При оценке эффективности фармако терапии больных детей с задержкой рос та и низкорослостью динамику физического развития определяют с использова нием разнообразных коэффициентов (Коуля, дю Ранта-Лайнера Вервека и др), позволяющих наиболее полно оценить динамику показателей физического развития детей
Таким образом ведущим принципом фармакотерапии наследственных болез ней у детей является дифференцированный подход к выбору средств в зависимо сти от характера поражения ведущих орга нов и систем организма центральной нер вной системы опорно двигательного аппа рата, мышечной системы и др
| Таблица 952 Критерии оцеики фармакоторапевтических эффектов у детей с наследственными заболеваиипми | |
| Показатели | Оценка эффекта |
| Коэффициент нервно психического развития детей (IQ) Психоречевое развитие Динамика ростовесовых параметров Регресс основных признаков заболевания Показатели нарушенного обмена веществ Социальная адаптация | Полная нормализация положительная динамика отсутствие динамики отрицательная динамика Возрастная норма позитивные сдвиги в отдельных сферах отсутствие динамики Высокая средняя отсутствие динамики Полный отдельных параметров отсутствие сдвигов Стойкая нормализация позитивные сдвиги отсутствие эффекта Полная частичная временная |
В структуре лечебных мероприятий по нормализации состояния здоровья детей страдающих наследственными заболеваниями, ведущее место принадлежит следующим группам средств воздействия на основной патологический процесс: диетической коррекции, которая носит патогенетически обоснованный характер и оказывает нормокопирующий эффект на нервно-психический статус больных детей; витаминам и их метаболитам, минеральным веществам, стимуляторам нервно-психического развития, препаратам, улучшающим мозговое кровообращение, стимуляторам клеточной биоэнергетики, гормональным соединениям.
На современном этапе наших представлений о патогенетических механизмах наследственной патологии терапевтические возможности при различных группах наследственных болезней характеризуются широкой вариабельностью.
Наследственные нарушения аминокислотного обмена
При лечении наследственных нарушений обмена аминокислот с известным уровнем и характером метаболического блока широко используется диетическая коррекция, которая по существу является лечебным средством. Ярким примером эффекта диетотерапии служит фенилкетонурия (ФКУ), принципы лечения которой подробно представлены в соответствующем разделе. Здесь следует лишь указать, что раннее введение белковых гидролизатов, лишенных фенилаланина, оказывает выраженное положительное воздействие на нервно-психическое развитие больных - умственная недостаточность у детей не развивается. Однако, к сожалению, в России еще немало детей с ФКУ, имеющих глубокий дефект умственного развития, связанный с поздней диагностикой и поздним началом диетического лечения. В этих ситуациях подход к комплексному лечению больных другой - диетическая коррекция обязательно дополняется назначением корректоров нейроме- диаторного обмена (накома 10-15 мг/кг и пирацетама 20-40 мг/кг, карнитина 30-50 мг/кг/сут). Указанное лечение позволяет добиться улучшения показателей нервно- психического развития у 85% детей. При тирозинемии И-го типа печение с применением малобелковой диеты и добавлением специального белкового гидролизата, лишенного фенилаланина и тирозина, уже через неделю вызывает значительное улучшение общего состояния ребенка (исчезновение раздражительности, плаксивости, кератоконъюнктивита, светобоязни, слезотечения), а также резкое снижение уровней тирозина в крови и нормализацию экскреции с мочой производных тирозина. Диета с ограничением метионина вызывает нормализацию уровня серосодержащих аминокислот. Наряду с диетой, содержащей ограниченное количество метионина и повышенное цистина, при лечении гомоцистинурии рекомендуется применение пиридоксина по 20-30 мг/сут, а также препаратов кальция, витамина С, седативных средств. Под влиянием лечения отмечается стабилизация состояния больных, улучшается умственное развитие, снижается экскреция гомоцистина с мочой Отмечено, что витамин В$ способен стимулировать остаточную активность цистатионинсинтазы вследствие большой резервной активности последней Даже нескольких процентов остаточной активности достаточно для использования метионина, поступающего с пищей Возможно, витамин В6 в состоянии стимулировать и другие пути метаболизма серосодержащих аминокислот.
Критериями оценки комплексной фармакотерапии и диетической коррекции наследственных дефектов аминокислотного обмена могут служить- динамика коэффициента нервно-психического (Ю) и психоречевого развития, массоростовых параметров, основных клинических признаков заболевания, показателей нарушенного обмена, социальная адаптация пациентов.
В процессе фармакологического и диетического лечения метаболических расстройств при наследственных аминоаци- допатиях, как правило, возникает угроза вторичного дефицита некоторых пищевых ингредиентов и особенно витаминов, которые не только сами участвуют в обмене веществ, но и являются кофакторами, принимая участие во взаимодействии кофактора с апоэнзимом. Таким образом, становится вполне обоснованным и целесообразным дополнительное назначение витаминов, которые могли бы надежно купировать метаболические дефекты. Нарушение системы свертывания крови у больных гомоцистинурией обусловливает необходимость активного подключения к базисной терапии у этих пробандов антикоагулянтов (например, ацетилсалициловой кислоты).
В результате проводимого комплексного лечения наследственных аминоацидо- патий позитивные изменения нервно-психического развития наблюдали со стороны интеллекта у 35,2%, моторики - у 35,7 и поведения - у 49,3%.
Митохондриальная патология
Митохондриальные болезни - большая группа заболеваний, связанных со структурными и биохимическими дефектами митохондрий. Патогенез этих патологических состояний обусловлен нарушением функции митохондрий по высвобождению и накоплению энергии органических веществ.
Митохондриальная патология отличается исключительной генетической гетерогенностью вследствие двойного кодирования этапов биологического окисления и процессов тканевого дыхания (ядерной и митохондриальной ДНК). В связи с различной степенью зависимости тканей от активности биологического окисления в первую очередь страдают богатые митохондриями тканевые структуры и жизненно важные системы - центральная и периферическая нервные системы, миокард и скелетные мышцы, гладкая мускулатура, эпителий почечных канальцев и др.
| Таблица 953 Фармакологические средства, используемые для лечения митохондриальной натологии | |
| Фармакологические сродства Средние дозы | |
| Коэнзим Q,o | 90-200 мг/сут |
| L-карнитин | 30-100 мг/кг |
| Цитохром С | 4,0 в/м или в/в |
| Димефосфон | 30 мг/кг/сут |
| Никотинамид | до 150 мг/сут |
| Тиамин | до 100 мг/сут |
| Рибофлавин | до 100 мг/сут |
| Витамин Е | 100-200 мг/сут |
| Витамин С | до 1 г/сут |
| Липоевая кислота | до 200 мг/сут |
Характерной клинической особенностью митохондриальных болезней является сочетание поражения центральной нервной системы (энцефалопатия, судорожный синдром), быстрой утомляемости, мышечной слабости, резко нарушенного мышечного тонуса.
Под наблюдением генетической клиники фармакотерапию получили более 100 детей с различными четко очерченными формами патологии - митохондриальные энцефаломиопатии, синдромы Керн- са-Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, атриовентрикулярная блокада), MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподоб- ные эпизоды), MERF (миоклонус-эпилеп- сия, разорванные красные волокна), NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), подострая некротизирующая энцефалопатия Лея и др.
Выявление признаков митохондриальной недостаточности у детей обосновывает необходимость целенаправленного проведения специализированной терапии, положительно влияющий на энергетический обмен и улучшающий медико-социальную адаптацию больного ребенка. Критерием выбора лечебных препаратов служат данные о механизмах их действия, биологической роли в метаболических процессах и регуляции энергетического обмена, характера переносимости лечебных средств и оценке вызываемых побочных эффектов.
Учитывая мультисистемность поражения отдельных органов и ведущих систем организма, трудности достижения терапевтического эффекта при митохондриальной патологии, целесообразно использовать сочетания лекарственных препаратов, влияющих на разные уровни клеточной биоэнергетики В большинстве случаев фармакотерапевтические средства назначаются на фоне диеты Патогенетически обоснованным является использование препаратов, способных осуществить функцию переноса электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q<0, цито- хром С, аскорбиновая кислота, янтарная кислота), применение кофакторных препаратов, обеспечивающих достаточный потенциал энзимных реакций энергетического обмена (рибофлавин, тиамин, нико- тинамид, липоевая кислота, карнитин), назначение средств, направленных на ликвидацию лактат-ацидоза (димефосфон) и антиоксидантных препаратов, обеспечивающих защиту мембран от токсических радикалов кислорода (токоферолы, димефосфон, витамин С) [5, 6] Средние терапевтические дозы лекарственных препаратов, используемых в лечении ми- тохондриальных заболеваний представлены в табл 9 5 3
Дифференцированные подходы к лечению отдельных форм митохондриальной патологии представлены в соответствующем разделе
При проведении фармакотерапии митохондриальной патологии рекомендуется использовать объективные клинические и биохимические критерии Среди них клиническими критериями могут служить
динамика массоростовых показателей,
улучшение переносимости физической нагрузки,
уменьшение тяжести миопатического синдрома, поражения сердца и эндокринной системы,
исчезновение или уменьшение частоты судорожного синдрома,
улучшение нервно-психического развития
К биохимическим критериям относятся
ликвидация кетоацидоза,
повышение уровня глюкозы в крови,
снижение содержания в крови молочной и пировиноградной кислот,
уменьшение соотношения пируват/лак- тат,
снижение показателей перекисного окисления липидов,
исчезновение органической ацидурии
Используя объективные критерии оценки эффективности фармакологических средств, можно отметить положительный эффект терапии почти у 60-70% больных детей На современном этапе наиболее низкая эффективность терапии наблюдается при тяжелых формах синдрома Керн- са-Сейра, болезни Лея и фумаровой ацидурии, наибольшая - при болезнях окисления жирных кислот
|
|
|
