Метаболизм белков. Метаболизм лекарственных препаратов

Метаболизм белков

Печень играет ключевую роль в метаболизме белков. Если печень прекращает участвовать в ме­таболизме белков, то через несколько дней наступа­ет смерть. Метаболизм белков осуществляется в не­сколько последовательных этапов: 1) дезаминиро-вание аминокислот; 2) образование мочевины (для элиминации аммиака, образующегося при дезами-нировании аминокислот); 3) взаимопревращения между заменимыми аминокислотами; 4) синтез белков плазмы.

Дезаминирование необходимо для превращения избытка аминокислот в углеводы и жиры. В ходе ферментативных процессов (чаще всего трансами-нирование) аминокислоты превращаются в соответ­ствующие кетокислоты, а в качестве побочного про­дукта реакции образуется аммиак. Дезаминирова­ние аланина весьма важно для глюконеогенеза в печени. Хотя дезаминирование может происхо­дить в почках (в основном это касается глутамина, см. главу 30), основным местом дезаминирования в организме является печень. За исключением ами­нокислот, имеющих разветвленный радикал (лей­цин, изолейцин и валин), в печени подвергаются де-заминированию почти все аминокислоты, посту­пающие в организм с белками пищи. Аминокислоты с разветвленным радикалом подвергаются метабо­лизму преимущественно в скелетных мышцах.

Аммиак, образующийся при дезаминировании аминокислот (а также вырабатывающийся под дей­ствием бактерий толстого кишечника и всасываю­щийся в кровь через стенку кишки), обладает высо­кой цитотоксичностью. В ходе нескольких последо­вательных реакций, проходящих в печени под действием ферментов, к двум молекулам аммиака присоединяется одна молекула СО2, в результате чего образуется мочевина. Образовавшаяся моче­вина легко диффундирует из печени и затем выде­ляется через почки.

Трансаминирование соответствующих кетокис-лот в печени приводит к образованию заменимых аминокислот и компенсирует их недостаток в пище­вом рационе. Незаменимые аминокислоты в соответ­ствии со своим названием не синтезируются посред­ством этого механизма и должны поступать извне.

Почти все белки плазмы, за исключением имму-ноглобулинов, образуются в печени. В количест­венном отношении наиболее важными из этих бел­ков являются альбумин и факторы свертывания. Альбумин обеспечивает поддержание нормального онкотического давления плазмы, а также является главным белком, осуществляющим связывание и транспорт гормонов и лекарственных препаратов. Следовательно, изменение концентрации альбуми­на оказывает влияние на концентрацию фармако­логически активной, несвязанной фракции многих лекарственных препаратов.

Все факторы свертывания, за исключением фак­тора VIII и фактора фон Виллебранда, образуются в печени. Витамин К является необходимым кофак­тором для синтеза протромбина (фактор II) и фак­торов VІІ, IX и X. В печени синтезируется холинэ-стераза плазмы (синоним: псевдохолинэстераза) — фермент, который гидролизует эфиры, в том числе некоторые местные анестетики и сукцинилхолин. Другие важные белки, образующиеся в печени, вклю­чают ингибиторы протеаз (антитромбин III, А2-ан-типлазмин и А1-антитрипсин), транспортные белки (трансферрин, гаптоглобин и церулоплазмин), бел­ки системы комплемента, А1-гликопротеин, С-реак-тивный белок и сывороточный амилоид типа А.

Метаболизм лекарственных препаратов

Многие экзогенные вещества, включая боль­шинство лекарственных препаратов, подвергаются биотрансформации в печени. В ходе реакций био­трансформации эти вещества либо инактивируют-ся, либо становятся более водорастворимыми и затем легко выводятся из организма с желчью или мочой. Биотрансформацию различных веществ в печени подразделяют на реакции I и II фазы. Реакции I фазы протекают под действием оксидаз широкого спектра или ферментных систем цитохрома Р-450 и представляют собой окисление, восстановление, дезаминирование, присоединение сульфоксидра-дикала, деалкилирование и метилирование. Напри­мер, инактивация барбитуратов и бензодиазепинов происходит благодаря реакциям I фазы. Реакции II фазы, которые в отдельных случаях могут следо­вать за реакциями I фазы, представляют собой конъ­югацию (связывание) вещества с глюкуроновой ки­слотой, серной кислотой, таурином или глицином. Образовавшиеся в результате конъюгации соеди­нения легко выводятся с мочой или желчью.

Активность некоторых ферментных систем (на­пример, цитохрома Р-450) повышается под дейст­вием ряда лекарственных препаратов (так называе­мая индукция ферментов). Этанол, барбитураты, кетамин и, возможно, бензодиазепины (например, диазепам) усиливают синтез ферментов, которые обеспечивают метаболизм этих лекарственных пре­паратов. Этот феномен может привести к толерант­ности по отношению к указанным препаратам. Бо­лее того, индукция ферментов часто провоцирует толерантность к другим лекарственным препара­там, которые подвергаются метаболизму теми же ферментами (перекрестная толерантность). На­против, некоторые препараты (например, цимети-дин, хлорамфеникол), снижая активность фермен­тов, способствуют увеличению продолжительно­сти действия других препаратов.

В некоторых случаях продукты реакции I фазы могут проявлять повышенную активность или даже оказывать токсическое действие. Представля­ется, что такие реакции являются важным аспектом токсического действия ацетаминофена, изониазида и, возможно, галотана (см. ниже).

Метаболизм некоторых препаратов (например, лидокаин, морфин, верапамил, лабеталол, пропра-иолол) весьма сильно зависит от печеночного крово-тока. Эти препараты характеризуются очень высо­кой степенью печеночной экстракции из кровотока. Поэтому снижение их метаболического клиренса скорее указывает на снижение печеночного кровото­ка, а не на гепатоцеллюлярную дисфункцию.