7. Клетки‑стражи

 

Будь у науки какое‑ то одно главное сообщение миру, оно таково: всё непросто. У всего есть глубина. Вроде ничего премудрого: иммунная система защищает нас от вредоносных вторжений. Но нет. У этого утверждения бесчисленно много сложностей. Человеческий организм, на который иммунная система нападать не должна, меняется со временем; некоторые бактерии безвредны и откликаться на них не надо; опасные микробы пытаются избежать выявления – и так далее. Чтобы решать эту простую с виду задачу – отличать то, что нуждается в ответе, от того, что в нем не нуждается, а затем отвечать правильно, – человеческое тело вложило прорву ресурса в целую галактику клеток, белков и других составляющих и тем создала систему не менее затейливую, чем что угодно известное нам во Вселенной. И эта система иногда дает осечку.

Как мы уже поняли, один из способов организма добиться того, чтобы иммунная система не трогала здоровые клетки, таков: иммунные клетки, создаваемые в организме из стволовых, проходят проверку на безопасность для собственных здоровых клеток и тканей тела. Иммунные клетки, нападающие на свое, уничтожаются прежде, чем что‑ нибудь испортят. Лишь тем иммунным клеткам, которые не нападают на здоровые, позволено сновать по организму и отыскивать признаки нездоровья. Но этот процесс небезупречен, ошибки случаются, и здоровые клетки и ткани могут оказаться уничтожены без всякой на то причины. Эта беда – источник аутоиммунных заболеваний.

Существует более пятидесяти различных видов аутоиммунных болезней – ревматоидный артрит, диабет, рассеянный склероз и так далее, они поражают около 5 % людей, две трети из этих пяти процентов – женщины [580]. Крупнейшая трудность в лечении аутоиммунных болезней заключается в том, что симптомы нередко проявляются очень не сразу, а поэтому, когда человек приходит ко врачу, иммунные клетки уже разрушают здоровые, месяцы напролет, если не годы. Из‑ за этого трудно разобраться, что вообще изначально подтолкнуло иммунную систему нападать на здоровые клетки. В некоторых случаях иммунные клетки откликаются на белковые молекулы чего‑ то действительно опасного – скажем, вируса или бактерии, а затем те же самые иммунные клетки по ошибке взаимодействуют с нормальным белком здоровых клеток, который по случайности похож на белок микроба. Но так происходит не во всех случаях, и в нашем понимании, как работает иммунная система, есть значительные пробелы, которые мешают разрабатывать новые лекарства от аутоиммунных болезней.

Аутоиммунитет труден для понимания, в частности, потому, что все в нем устроено парадоксально. Бо́ льшую часть истории науки самая (сама) мысль, что человеческий организм способен вредить себе самому, едва ли рассматривалась вообще. Современный взгляд на такие недуги начался с того, что Луи Пастер открыл крошечных микробов, а Роберт Кох в 1876 году – что они могут вызывать болезни. Эти открытия вытеснили древнее воззрение, что болезни возникают, например, из‑ за неуравновешенности телесных «гуморов»: черной желчи, желтой желчи, флегмы и крови. Помимо неисчислимых медицинских преимуществ, порожденных таким сдвигом сознания, открытие, что болезни могут возникать из‑ за микробов, стало первым шагом к пониманию иммунной системы как средства нашей защиты: иммунная система способна различать составляющие тела – свое – и все остальное – чужое, и эту мысль глубоко развил в 1949 году австралийский ученый Макфарлейн Бёрнет [581]. Через несколько лет, в 1957 году, проступил целый новый мир – аутоиммунитет, он воплотил представление, что болезнь может возникать совсем не из‑ за микро‑ бов, а из‑ за того, что тело воюет само с собой [582]. В 1964 году два подробных тома на 980 страниц в общей сложности – итоги международного семинара в Нью‑ Йорке – привели ко всеобщему пониманию, что за многими человеческими недугами, возможно, стоит это новое представление о болезни. Аутоиммунитет – одно из важнейших неожиданных открытий медицины ХХ века [583].

Ключ к пониманию, как и почему тело иногда нападает само на себя, – в том, что один и тот же человек иногда выказывает симптомы более чем одного аутоиммунного заболевания. Сахарный диа‑ бет первого типа – довольно распространенное аутоиммунное заболевание, оно возникает, когда иммунные клетки нападают на инсулин‑ производящие клетки поджелудочной железы, что приводит к недостатку инсулина, а он управляет концентрацией сахара в крови. У некоторых людей с этим типом диабета одновременно проявляются неполадки со здоровьем, вроде бы не связанные с недостатком инсулина: у них не производятся в достатке гормоны щитовидной железы, которые регулируют метаболизм в теле, – это происходит из‑ за того, что иммунные клетки атакуют щитовидную железу; бывает, что у диабетиков этого типа проявляются симптомы глютеновой болезни – частые боли в желудке и понос: таков ответ организма на глютен. Конечно, не все, кто болеет диабетом первого типа, страдают от этих симптомов, однако таких людей больше, чем было бы по чистой случайности. То же и с животными. Мыши, генетически предрасположенные к диабету, обычно страдают от симптомов и других аутоиммунных заболеваний [584]. Следствие из этого таково, что глубинная причина аутоиммунного заболевания необязательно сводится к происходящему в каком‑ нибудь одном органе: это нечто, касающееся всей иммунной системы целиком, –ослабление ее способности отличать здоровые клетки и вредоносных микробов.

Японский ученый Симон Сакагути тщательно обдумал этот вопрос. Он осознал: если выяснить, какие события в теле могут заставить его атаковать само себя, это может привести к более глубокому пониманию, как вообще работает иммунная система. Так Сакагути принялся изучать аутоиммунитет – чтобы разобраться в системе, а не чтобы найти способ лечить от аутоиммунных заболеваний [585]. Но ему необходимо было отыскать подход к этой задаче, а она громадна даже на первый взгляд. С чего люди вообще начинают свой научный путь? Они шагают по уже оставленному кем‑ то следу, а затем уходят в сторону.

Сакагути начал с пути, который впервые проложили в 1969 году двое японских ученых – Ясуаки Нисидзука и Тэруё Сакакура. Работая в Нагое, они наткнулись на причину возникновения аутоиммунитета у мышей. Брались они совсем не за иммунную систему – Нисидзука и Сакакура были не иммунологами, а эндокринологами, изучали гормоны и железы и хотели проверить, как гормоны влияют на развитие рака. Для этого они хирургически вырезали у мышей вилочковую железу, чтобы далее посмотреть, что случится, если у мышей, без всяких гормонов, производимых этой железой, возникнет рак. То, что они обнаружили, не имело прямого отношения ни к гормонам, ни к раку.

Они выяснили, что, если у мышей удалить вилочковую железу, когда им всего три дня отроду, у животных разрушаются яичники [586]. Поначалу эти два эндокринолога, сосредоточенные на исследовании гормонов, сочли, что вилочковая железа, должно быть, выделяет гормоны, необходимые для роста яичников у мышей. Но их догадка, напрямую восходящая к их образованию, оказалась ложной. Дальнейшие эксперименты показали, что на самом деле яичники мышей – а также другие органы – оказываются под ударом иммунной системы [587]. Теперь нам известно: это происходит потому, что иммунные клетки (а точнее – Т‑ клетки), способные нападать на здоровые клетки и ткани, обычно отбраковываются в вилочковой железе. У животных с железой, удаленной в юности, опасные для самого́ тела Т‑ клетки не уничтожались, что и привело к аутоиммунной болезни.

Когда это открытие состоялось, двадцатишестилетний Сакагути только начал работать в лаборатории Нисидзуки. Для своей диссертационной работы он провел в точности такой же эксперимент – удалил вилочковую железу мыши, но затем ушел в сторону и так совершил собственный большой прорыв. «Воодушевился я или нет, помню смутно», – рассказывает он [588]: чтобы провести этот эксперимент, потребовалось три года, с 1979‑ го по 1982‑ й. Сначала нужно было приготовить множество реагентов – антител, чтобы помечать отдельные виды Т‑ клеток, а это заняло около года, затем каждый эксперимент происходил по нескольку недель, и Сакагути ждал, что случится с мышами, которых он лечил. Годы усилий свелись к нескольким строчкам с простым, но ярким выводом: сперва мышам удалили вилочковую железу, и у них, как и в предыдущих экспериментах, развилось аутоиммунное заболевание. Затем этим мышам ввели иммунные клетки здоровой мыши (той же инбредной линии [589]), и – поразительно – иммунная болезнь прекратилась [590]. Эти клетки можно было вводить мышам либо до, либо после удаления железы, и иммунная болезнь исчезала в обоих случаях. Иначе говоря, Сакагути открыл средство от аутоиммунной болезни, которая в противном случае оказалась бы неизбежной.

Это большое открытие, особенно для диссертационной работы, которая обычно рассматривается как квалификационная, а не заслуживающая славы значимого научного прорыва. Но Сакагути понимал, что прорыв этот не сможет тут же воплотиться в медицинской практике, потому что иммунные клетки от человека к человеку так просто не пересадишь (генетические различия усложняют эту процедуру, проста она для инбредных мышей), к тому же в его эксперименте мыши получали аутоиммунное заболевание неестественным путем – хирургическим вмешательством, удалением вилочковой железы. Открытие Сакагути, одним словом, стало не медицинским, а научным свершением: он показал, что в иммунных клетках здоровой мыши должно быть нечто, останавливающее иммунный ответ – и способное прекратить аутоиммунную болезнь.

У любого мига в истории есть своя предыстория. Мысль о том, что иммунные клетки некоторых типов, возможно, присутствуют в организме не для включения, а для прекращения иммунного отклика, уже возникала. И в 1960‑ е, и в 1970‑ е годы поиск знания о нашей иммунной системе толкали вперед методы, позволявшие выделять разные типы иммунных клеток. По нынешним меркам тогдашние способы были грубыми, но в ту пору иммунные клетки разных видов можно было разделять и смешивать в разных комбинациях – и смотреть, как эти сочетания взаимодействуют с микробами или их молекулами. Это привело к открытию, как иммунные клетки помогают друг другу, и мы в главе 2 уже разобрались, что именно этим путем были открыты дендритные клетки – как значимые для запуска ответа. В начале 1970‑ х несколько исследовательских групп в разных уголках планеты обнаружили, что добавление клеток определенных типов подавляет, а не подпитывает иммунный отклик [591]. В Йельском университете Ричард Гершон и его ассистент Кадзунари Кондо обнародовали свои наблюдения этого процесса в британском «Джорнел оф Иммунолоджи» – один коллега посоветовал это издание как «склонное рассматривать неортодоксальные данные» [592].

Представление о том, что некоторые клетки способны пресекать иммунный ответ, было противоречивым с самого начала. Особенно головоломной оказалась находка Гершона, состоявшая в том, что эту работу выполняют Т‑ клетки, а о них уже было хорошо известно, что они как раз усиливают иммунный ответ. Гершон предположил, что должны быть некоторые Т‑ клетки, ведущие себя не так, как обычные, и назвал их Т‑ супрессорами [593], то есть такими, которые подавляют иммунный ответ, а не содействуют ему [594]. Через десять лет эксперимент Сакагути помог подтвердить мысль Гершона – и расширить ее, – показав, что регуляторные иммунные клетки могут быть особенно важны в предотвращении аутоиммунных заболеваний. Но Сакагути воздержался от употребления Гершонова названия этих клеток – Т‑ супрессоры. Он именовал их аутоиммунно‑ предотвращающими клетками, поскольку не был уверен, что клетки, с которыми работал, – в точности те же, какие описал Гершон [595]. Эти двое ученых могли бы встретиться и потолковать, но, увы, этого не случилось. Вскоре после публикации результатов Сакагути Гершон мог бы радоваться вершине своей научной карьеры, но жизнь его оборвалась из‑ за рака легких. Он умер в пятьдесят лет, когда его дочери Александре был годик [596].

В некрологе Гершона в «Нью‑ Йорк Таймз» его открытие другой стороны иммунной системы сравнили со взглядом на темную сторону Луны [597]. Гершона, Сакагути и других некоторое время восславляли, поскольку мысль о том, что иммунной системе необходимо нечто, останавливающее ее деятельность, была наделена мощной логикой [598]. Однако труды этих ученых не сочли исчерпывающими, поскольку их наблюдения можно было объяснить и иначе. Эксперимент Сакагути, например, можно истолковать так: перемены в иммунной системе, вызванные хирургическим удалением вилочковой железы, могли, скажем, позволить процветать какому‑ нибудь вирусу [599]. Если симптомы связаны не с аутоиммунным заболеванием, а с вирусом, тогда неудивительно, что введение Т‑ клеток здоровой мыши помогло пресечь болезнь – эти Т‑ клетки управились с инфекцией. Сакагути не сомневался, что этого не происходит, но формально исключить такую возможность не мог [600].

Главное препятствие, не позволявшее разделаться с подобными вопросами, – неспособность ученых отделить Т‑ супрессоры от обычных клеток. Доступные тогда методы были попросту слишком грубы. Вспомним, как открытие дендритных клеток, о котором шла речь в главе 2, приняли повсеместно лишь после того, как эти клетки удалось выделить, а затем доказать, что их свойства выходят за пределы свойств любых других иммунных клеток. Не имея возможности выявить и выделить Т‑ супрессоры, трудно доказать их существование, не говоря уже о том, чтобы понять, как они действуют. Но строить догадки ученые не перестали.

Были предложены всевозможные соображения, как действуют Т‑ супрессоры – как различные типы Т‑ клеток взаимодействуют между собой или как антитела способны слипаться друг с другом. Оглядываясь на этот период исследования – с середины 1970‑ х до середины 1980‑ х, – можно сказать, что он был подобен темному Средневековью изучения иммунной системы, поскольку путаных соображений имелось в изобилии, а инструментов, чтобы возиться с генами и белками, нужными для проверки этих соображений, не было. Ученые городили теории, как карточные домики. Возникли новые слова – идиотипы, эпитоп, паратопы, – которыми ныне никто не пользуется. Разобраться в статьях, написанных в Темные времена, трудно. Знаменито замечание Л. П. Хартли: «Прошлое – чужеземная страна: все у них там по‑ другому» [601].

Наконец, новые методы позволили работать с большей точностью – и Т‑ супрессоры попали в водоворот последовавших гипотез. Одна особенно несуразная история произошла в 1983 году, когда оказалось, что участок генома, который считали ответственным за управление работой Т‑ супрессоров, не располагает таким геном [602]. Вера в Т‑ супрессоры рухнула. Лаборатории, по уши занятые исследованием этих клеток, с трудом продолжали находить финансирование [603]. «Супрессор» стало ругательством, а сама тема – равнозначной с дурной наукой и перетолковыванием малых объемов данных [604]. «Никакая другая область иммунологии не заслуживает меньшего почтения, чем Т‑ супрессоры», – писали ученые в 1992 году [605].

Все это лишь добавляет величия достижению маленькой общины исследователей, продолжавших эту работу. Я как‑ то раз спросил у Сакагути, что его питало, где он брал эту внутреннюю уверенность? Он ответил невозмутимо, что у него не было уверенности, будто клетки, которые он исследовал, – те самые, которые все называют Т‑ супрессорами. Многие характеристики, приписываемые Т‑ супрессорам, не совпадали со свойствами тех, которые он изучал у себя в лаборатории, а это означало, что история с отсутствующим геном его не обескуражила. Уверенность Сакагути не происходила из его самомнения, эго или от успокаивавшего наставника – ее поддерживали данные, которые он получил в лаборатории.

Повторюсь: дело сдвинулось благодаря новым технологиям – как это вообще часто бывает. Возникли инструменты, способные помечать разные Т‑ клетки с гораздо большей точностью, – в соответствии с тем, какие молекулы были у них на поверхности. Когда новая технологи отворяет дверь, зачастую далеко не одна лаборатория обнаруживает, что́ там, на темной стороне, – и происходит это одновременно. В нашем случае новые методы привели к важному эксперименту, состоявшемуся в 1993 году у двух научных групп независимо друг от друга.

Фиона Паури следовала, по ее словам, «за всемирным видением богатой жизни» и хотела стать бухгалтером, но передумала: решила, что ее истинное призвание – медицинские исследования. Отчасти эту смену настроений подкрепила ее мать, умиравшая от аутоиммунного заболевания – волчанки [606]. Диссертационную работу в Оксфордском университете Паури выполняла в лаборатории британского иммунолога Дона Мэйсона и там обнаружила, что у крыс, у которых удалена часть Т‑ клеток, развивается аутоиммунное заболевание [607]. Защитившись, Паури переехала в Пало‑ Альто, Калифорния, и там нанялась в институт, которым владела американская компания «Шеринг‑ Плау», где Паури решила, что проект, который ей предложили, недостаточно увлекателен, и лучше бы продолжать исследования, начатые в аспирантуре. Следуя собственному плану, она взялась проверить, возникнет ли у мышей аутоиммунное заболевание, если изъять у них часть Т‑ клеток [608]. Тогда еще не известные ей ученые из компании «Иммунекс» уцепились за ту же мысль.

Ключевая задача в этом эксперименте, для обеих команд, – разделить Т‑ клетки на две группы. Одна группа – формально именуемая наивными Т‑ клетками – состояла из клеток, готовых и способных обеспечить защиту, если их рецепторы окажутся соответствующими новой угрозе, но им предстояло столкнуться с микробами и взяться за дело. Во второй группе Т‑ клеток были те, что уже «включили», и они уже поработали в живом организме. Эта вторая группа – мешанина Т‑ клеток с разными задачами, в том числе и Т‑ клеток, оставшихся после устраненного заражения, чтобы тем самым обеспечить сильный иммунитет, если вдруг появится такой же микроб, а еще Т‑ супрессоры, запускаемые собственными компонентами тела. Исследователи ввели по одной из этих групп разным подборкам мышей, все они были генетически модифицированы так, что у них своих Т‑ клеток не было, то есть в организме этих мышей все Т‑ клетки – только те, которые им ввели извне.

Выяснилось, что первая группа, наивные Т‑ клетки, те, которым прежде ни разу не доводилось быть в деле, в отсутствие Т‑ супрессоров включаются и нападают на здоровые ткани мыши, и у них возникает аутоиммунное воспаление в кишечнике. Из этого следует, что, пусть и в неестественных условиях, нормальные Т‑ клетки нападают на здоровые ткани и вызывают аутоиммунное заболевание. Если тем же мышам далее ввести дозу второй группы Т‑ клеток, аутоиммунная болезнь прекращается [609]. Это наблюдение в точности совпадало с представлением, что Т‑ клетки, отвечающие за борьбу с микробами, способны и атаковать тело, обусловливая аутоиммунную болезнь, однако другие клетки – Т‑ супрессоры – в силах ее предотвращать. То, что две американские исследовательские команды опубликовали свои результаты с разрывом всего в несколько месяцев, тут же придало открытию вес [610].

Между тем Сакагути в Японии нащупал более точный метод определения Т‑ супрессоров. В 1995 году он обнаружил, что клетки нужно группировать, исходя не из того, включались ли они прежде или нет: на поверхности Т‑ супрессоров повышена концентрация определенного цитокинового рецептора [611]. Сакагути воспользовался этими данными и удалил такие клетки из иммунной системы мыши [612]. Для этого у мыши изъяли все Т‑ клетки, и те, у которых оказался такой рецепторный белок, были уничтожены. Оставшиеся Т‑ клетки ввели второй мыши, которую, опять‑ таки, модифицировали, чтобы у нее не было никаких собственных Т‑ клеток. У этой второй мыши открылась аутоиммунная болезнь. Следовательно, удаления Т‑ супрессоров из иммунной системы мыши достаточно, чтобы болезнь возникла. Это напрямую подтверждало главную мысль Сакагути: неисправность у Т‑ супрессоров может быть причиной многих видов аутоиммунных заболеваний.

Итан Шевач в Американском национальном институте здоровья прочитал статью Сакагути о его эксперименте и крепко задумался. Он яростно противостоял гипотезе о Т‑ супрессорах, но полученные экспериментальные данные оказались поразительным прорывом. Шевач поставил новому сотруднику своей лаборатории, Энджеле Торнтон, задачу повторить работу Сакагути. Подтверждение или опровержение лаборатории Шевача – важный сигнал маститому иммунологическому сообществу, следует ли воспевать подвиги Сакагути или же презирать.

Торнтон установила, что все есть так, как в статье Сакагути. И вот тут‑ то Шевач совсем иначе стал относиться к существованию – и огромной значимости – Т‑ супрессоров [613]. И уж так он уверился в их важности, что перенаправил большую часть усилий своей лаборатории на исследование этих клеток [614]. Шевача невероятно чтили – он в свое время был главным редактором «Журнала иммунологии» [615] – и знали, до чего свирепо он воевал с представлением о Т‑ супрессорах, и то, что он передумал, заставилои всех остальных сменить пластинку. Сакагути вспоминает, что многие, особенно в США, стали куда больше замечать его работу после того, как удалось обратить в свою веру Шевача [616].

Шевач и Сакагути показали в 1998 году, что Т‑ супрессоры способны подавлять иммунный отклик, если вести эксперимент в лабораторной посуде [617]. Эти эксперименты было проще поставить и легче толковать – по сравнению с проводимыми в живых организмах; и такие исследования убедили еще больше ученых, что Т‑ супрессоры существуют. Но трудности оставались. Все исследования производили на животных или с животными клетками, а на человеке ничто из обнаруженного доказано не было. Возможно, по той простой причине, что с этими клетками работало слишком мало лабораторий – вследствие великих и долгих сомнений в существовании Т‑ супрессоров [618]. Наконец, в 2001 году – через три десятилетия после того, как впервые возникла гипотеза о существовании Т‑ супрессоров, – шесть разных групп ученых разом определили Т‑ супрессоры в человеческом организме [619].

Сейчас кажется странным, что Т‑ супрессоры так долго не находили места в иммунологии. Когда прогнозы о них оказались отчасти ошибочными, научное сообщество словно выплеснуло вместе с водой и дитя [620]. Ключевая неувязка состояла в том, что тогда еще не сложились методы выделения Т‑ клеток, иначе их можно было бы изучить подробно. Однако с моей точки зрения у этого недоразумения есть другая причина: ученые того времени были скоры на расправу. Теперь‑ то сложность иммунной системы подсказывает: нельзя ждать, что все толкования любого эксперимента окажутся верными. Мы стали лучше осознавать свою «ограниченную способность правильно понимать любую статью», как выразился Рон Джермен, коллега Шевача из Национального института здравоохранения [621]. Вызревает наше научное знание, а вместе с ним – и психология научного сообщества.

Когда существование Т‑ супрессоров человека оказалось общепринятым, название «Т‑ супрессор» уже лет десять применялось как синоним дурной науки. Название пришлось заменить: новое имя – новое начало. С тех пор эти клетки называют Т‑ регуляторными, или Treg [622] (произносится «ти‑ рег», как в «тираннозавр рекс»). Спустя десятилетия созерцания теней Т‑ регуляторных клеток они наконец стали центром внимания, и их наконец сочли важнейшей составляющей нашей иммунной системы. Они – стражи галактики [623].

 

* * *

 

Следующий рывок вперед в нашем понимании Т‑ регуляторных клеток и аутоиммунных болезней происходит из очень неожиданного источника – из Манхэттенского проекта. В ответ на успешное производство первой в истории человечества атомной бомбы и чтобы разобраться в последствиях радиационного облучения, в 1947 году в Национальной лаборатории Оук‑ Ридж основали генетическую лабораторию млекопитающих. Эта лаборатория стала громадным исследовательским предприятием, длившимся почти шестьдесят лет. На пике развития Корпус‑ 9210, известное под названием Мышиный дом, располагало шестьюдесятью шестью помещениями, где содержалось 36 000 клеток, в каждой обитало от одной до шести однополых взрослых мышей [624]. Было дело, глава института Билл Расселл загрузил клетки с мышами в старый «форд» и поехал на ядерные испытания в Неваду. Мышей оставили в камерах облучения в пустыне во время испытания атомной бомбы. Затем Расселл вернул радиоактивных мышей в Оук‑ Ридж, где проанализировали последствия генных мутаций у этих животных [625]. Потомки этих мышей, а также тех, которых подвергли облучению других типов или воздействию мутагенов, участвовали в бесчисленных экспериментах во множестве разных лабораторий. Вам остается решать для себя, был ли этот эксперимент жестоким или нет, был ли он необходим. Но он состоялся и просветил нас о рисках радиации, а также стал источником подопытных мышей, на которых, как на моделях, можно изучать генетические расстройства человека.

Одна из самых знаменитых мышиных колоний в Оук‑ Ридже родилась в 1949 году. Этих мышей воздействию никаких облучений или мутагенов не подвергали, но, по чистой случайности, из всех животных, выведенных в той лаборатории, эти мыши получились какие‑ то очевидно ненормальные. Органы, где скапливаются иммунные клетки, оказались у них увеличенными, и мыши передохли преждевременно. В 1991 году причину нездоровья тех мышей наконец поняли: они все страдали от свирепого аутоиммунного заболевания [626]. То было время, когда генетический анализ давался нелегко, и понадобилось шесть лет, чтобы приблизительно определить у тех мышей мутировавший участок генома. На этом участке двадцать разных генов, последние из них проверяли по отдельности, и оказалось, что аутоиммунную болезнь сообщил мышам один‑ единственный ген [627]. Его назвали forkhead box P3, сокращенно Foxp3 (такое неуклюжее название возникло из‑ за того, что похожий ген впервые изучили у плодовых мушек: мутация этого гена приводит к тому, что у мутировавших насекомых голова имеет вилообразные очертания) [628]. В этот ген случайно ввели маленький фрагмент ДНК, и ген перестал работать как полагается, что и привело к аутоиммунному заболеванию [629].

Подобное мощное воздействие на животных подсказывало, что мутации того же гена у человека тоже может привести к болезни, что вскоре и выявили. Мутации человеческого гена Foxp3 обнаружили у пациентов с редким синдромом под названием Х‑ сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX) [630]. Этот синдром до того редок, что распространенность его неизвестна, и характеризуется он повальной аутоиммунной атакой сразу на несколько органов.

Ключевой вопрос: почему это происходит? Какова роль гена Foxp3, раз неполадки с его работой провоцируют аутоиммунную болезнь? Подсказка – в том, что симптомы синдрома IPEX похожи на аутоиммунную болезнь, возникшую у мышей после того, как у них изъяли Т‑ регуляторные клетки [631]. Это навело ученых на мысль, что ген Foxp3 и Т‑ регуляторные клетки, возможно, как‑ то взаимосвязаны.

В 2003 году три исследовательские группы – Сакагути в Японии и две команды из Штатов во главе с Александром Руденским и Фредом Рэмзделлом [632] – выяснили, что работа гена Foxp3 не только связана с Т‑ регуляторными клетками, но и исключительно важна для их развития и деятельности [633]. Более того, активность этого отдельного гена способна превратить обычную Т‑ клетку в Т‑ регуляторную, преобразовав задачу клетки – из поддерживающей иммунный ответ в отключающую. Это открытие поразительно само по себе: из‑ за того, работает или нет один‑ единственный ген, может измениться суть природы клетки. Почему этот ген, Foxp3, настолько влиятелен? Выяснилось, что он кодирует белок, напрямую управляющий деятельностью примерно семисот других генов [634]. Узловая точка сети, старший ген‑ контролер.

С этим открытием исследования Т‑ регуляторных клеток поперли валом. Ген Foxp3 оказался гораздо более надежным маркером этих клеток, чем прежде применявшийся любой другой, и это позволило отслеживать, выделять и систематически изучать Т‑ регуляторные клетки. Дальнейшее исследование показало, что Т‑ регуляторные клетки берегут организм от нежелательных иммунных ответов даже не одним способом, а несколькими. Они выделяют цитокины, подавляющие иммунный отклик локально, а еще они умеют отключать деятельность соседней иммунной клетки – одним касанием. Особенно обильно Т‑ регуляторные клетки представлены в пищеварительном тракте. Там иммунная система должна особенно тонко разбираться, что вредно, а что нет, – отличать «лосося от сальмонеллы», по выражению Паури [635].

Вдобавок ко всему, Т‑ регуляторные клетки кишечника выполняют, вероятно, труднейшую работу в иммунной системе. Иммунная система обычно должна бороться с бактериями, обнаруженными в теле, однако в кишечнике Т‑ регуляторные клетки обязаны предотвращать любую угрозу для бактерий, которые живут в кишечнике ради нашего же блага, то есть защищать микробиом [636] кишечника. Эти бактерии помогают нам усваивать растительные молекулы, которые в противном случае не переваривались бы, извлекать питательные вещества и синтезировать витамины – все это в обмен на пространство для жизни. Такие симбиотические отношения наша иммунная система обязана беречь, а не портить.

Более того, иммунная система не только бережет эти отношения – она их создает. Пищеварительный тракт устроен чрезвычайно сложно: там обитают триллионы бактерий – столько же, сколько клеток во всем человеческом теле [637], они живут, умирают, соперничают и сотрудничают. Умолчим о неисчислимых вирусах и грибках в нашем кишечнике, о которых нам известно очень мало. Это внутренняя вселенная, у каждого человека своя особенная и меняющаяся в подростковом возрасте, во время беременности и, судя по всему, во всех прочих психологических и патологических состояниях [638]. Наш желудочно‑ кишечный микробиом меняется, даже когда мы едим или испражняемся, и иммунная система должна уметь приспосабливаться к такой подвижности и при этом быть готовой пылко защищать эту вселенную, когда бы ни возникла нужда. Если иммунная система не замечает угрозу, мы оказываемся беззащитны перед целой армией болезней, какие могут возникнуть из‑ за микробов в еде и питье; в равной мере опасно, если иммунная система чересчур бурно восстает против наших кишечных бактерий, и возникающее воспаление может привести к чему угодно – от слегка неприятных ощущений до хронического расстройства.

Чтобы приспособиться и вести себя сообразно, поддерживая жизнь различных бактерий в пищеварительном тракте в должных условиях, иммунная система включается и выключается, отзываясь на мелкие молекулы, именуемые метаболитами, – это побочный продукт воспроизводства и роста кишечных бактерий [639]. Метаболиты нужных организму бактерий подавляют чувствительность иммунных клеток, тем самым противодействуя их готовности включаться в присутствии бактерий [640]. Таким же образом, если содержание метаболитов падает, иммунная система решает, что нормальную здоровую флору начинают теснить нежелательные, потенциально вредоносные бактерии. Тут иммунная система включается и защищает нас и наши постоянные кишечные бактерии. Вот так иммунная система не просто защищает нас от болезней: она напрямую следит за жизненно‑ важным симбиозом между человеческим организмом и бактериями, которые его колонизируют.

Иммунная система желудочно‑ кишечного тракта присматривает за положением дел и напрямую: отслеживает молекулы, которые в нормальных условиях действуют внутри клетки и чье присутствие в кишечнике уведомляет систему о том, что клеточные стенки прорваны, – например, когда бактерии или вирусы покидают клетку. Такие молекулы обычно не имеют никакого отношения к иммунной системе, пока они внутри клетки, – это молекулы, нужные клеткам для размножения или передвижения [641], – но стоит им оказаться снаружи, они служат сигналом неполадки и называются аларминами [642].

Эти открытия согласуются с общим представлением, выдвинутым Полли Мэтцингер, главой отдела толерантности и памяти Т‑ клеток при американском Национальных институтах здоровья, почти за десять лет до того, как обнаружили связь между Foxp3 и Т‑ регуляторными клетками. Мэтцингер много думала о предположении Джейнуэя 1989 года: иммунная система не может работать исключительно как детектор всякого чужеродного организму, но обязана засекать именно микробов. Мэтцингер осознала, что и это необязательно так: телу не нужен иммунный отклик на все подряд вирусы или микробы, а нужен ответ лишь на то, что может причинить ущерб. Действенная иммунная система, заключила Мэтцингер, должна защищать только от опасностей [643]; так сложился общий принцип: деятельность иммунной системы – обнаружение ущерба, нанесенного организму [644].

Обнародование этого принципа в 1994 году вызвало бурю [645]. Часть ученого сообщества заявила, что это воззрение не менее революционно, чем выдвинутое Коперником в XVI веке, – то самое, согласно которому Землю нельзя считать центром мироздания. Другие ученые фыркнули: дескать, «неясно, как выводы, сделанные авторами этой статьи, прошли коллегиальную рецензию» [646]. Это сопротивление возникло, быть может, отчасти потому, что Мэтцингер пришла в науку, имея не самое очевидное прошлое: она работала джазовой музыкантшей и «зайкой “Плейбоя”» в одном денверском клубе [647]. К тому же, за ней закрепилась репутация хулиганки: в своей статье, опубликованной в одном из ведущих научных журналов, она ввела соавтором свою собаку [648]. В результате ей перекрыли на пятнадцать лет возможность дальнейших пуб‑ ликаций в этом журнале – пока не умер главный редактор, как предположила Мэртцингер. Национальный институт здравоохранения, рассматривая ее кандидатуру на работу в своем постоянном отделе, заключил, что история с собакой‑ соавторомне была подлогом, поскольку собаку привозили в лабораторию и она там участвовала в исследованиях никак не меньше, чем некоторые соавторы других материалов.

Ныне представления Мэтцингер видятся куда менее парадоксальными: накоплено множество подтверждений тому, что иммунные отклики в пищеварительном тракте и остальных органах возникают и развиваются под влиянием поврежденных тканей. На мой личный взгляд, это не означает, что воззрения Мэтцингер на работу иммунной системы непременно отменяют все прочие. Скорее, не стоит рассчитывать, что все действия иммунной системы подпадают под какой‑ то единый всеобщий принцип. Система различает между своим и не своим, отслеживает микробов и отзывается на опасность – выполняет все это одновременно и довольно громоздко: применяет целый набор механизмов, и ни один отдельный принцип не описывает их полностью [649].

Приведем пример, до чего все сложно: алармин определенной разновидности, высвобождаемый, когда повреждается слизистая оболочка кишечника, задействует Т‑ регуляторные клетки, а не обычные. Это отключает иммунную систему, а не включает ее [650]. И хотя ущерб указывает на неполадку, которая, вполне возможно, возникла из‑ за инфекции, что предполагает иммунный отклик, воздействовать нужно в меру, иначе иммунная система распояшется и навредит еще больше. Насколько этот алармин подавляет иммунный отклик, зависит от количества присутствующих молекул, в том числе цитокинов, которые сами по себе – определители концентраций вторгающихся микробов [651]. Внутренняя вселенная мелких молекул, метаболитов, аларминов и цитокинов, отражающих присутствие различных бактерий кишечника, сторонних микробов или поврежденных клеток, то усиливает, то гасит деятельность иммунной системы.

Состав этой сложнейшей смеси побудителей и ограничителей зависит и от того, чем мы питаемся. Лучше всего изучена та часть деятельности наших кишечных бактерий, которая помогает нам

⇐ Предыдущая45678910111213Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: