 |
Прогноз. Алкогольная болезнь печени. Патогенез (механизмы повреждения печени).
|
|
|
|
Прогноз.
Нелеченый АИГ имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость составляет 50%, 10-летняя – 10%. Современные схемы лечения позволяют рассматривать прогноз больных АИГ как относительно благоприятный: 10-летняя выживаемость составляет в среднем 93%, 20-летняя выживаемость больных АИГ на фоне терапии превышает 80%.
Алкогольная болезнь печени
Алкогольная болезнь печени(АБП) наряду с вирусными гепатитами по праву относится к числу наиболее актуальных проблем современной гепатологии в первую очередь в силу своей широчайшей распространенности. Несмотря на открытие в последние десятилетия многообразных этиологических факторов поражения печени, по сегодняшний день одним из ведущих среди них остается алкоголь. Следует учитывать, что не у всех лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печени: среди данной группы частота выявления цирроза на вскрытии не превышает 10-15%, в то время как у 30% изменения печени вообще отсутствуют.
Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 40–80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5лет. Это количество содержится в 100–200 мл водки (крепостью 40%), 400–800 мл сухого вина (крепостью 10%), 800–1600 мл пива (крепостью 5%). Вместе с тем данная доза может рассматриваться как критическая, преимущественно по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобные данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают в качестве безопасной дозы 20 г этанола в день.
Развитие АБП не зависит от типа спиртных напитков, следовательно, при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного необходимо учитывать только общую концентрацию этанола. Постоянное употребление алкоголя более опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее 2 дней в неделю.
|
|
|
Следует отметить несоответствие понятий “АБП” и “алкоголизм”, так как последний термин применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Лечение алкоголизма относится к компетенции нарколога. Более того, у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя, У них редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет. В связи с этим АБП часто страдают представители высоких социальных слоев, у которых употребление алкоголя является либо атрибутом их профессиональной деятельности (банкеты, презентации, переговоры), либо служит средством для снятия нервного напряжения.
Факторы, способствующие развитию АБП:
1. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы, обусловливающей более активный печеночный метаболизм этанола. В последние годы существенное внимание уделяется роли эстрогенов, которые способствуют усилению экспрессии рецептора для бактериального липополисахарида (СД 14) на мононуклеарных фагоцитах. Персистирующее воздействие липополисахарида обусловливает избыточную продукцию провоспалительных цитокинов, особенно TNF-альфа, играющего важную роль в патогенезе алкогольного поражения печени.
2. Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. Риск АБП повышен у лиц с высокой активностью алкогольдегидрогеназы и низкой активностью ацетальдегиддегидрогеназы.
|
|
|
3. Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов. Дефицит питания способствует прогрессированию АБП, однако полноценное питание не предотвращает алкогольное повреждение печени.
4. Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени.
5. Повышение токсичности ксенобиотиков. Злоупотребление алкоголем ведет к усилению гепатотоксического действия таких веществ, как парацетамол, изониазид, нитрозамины и др.
Патогенез (механизмы повреждения печени).
1. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием как АДГ, так и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. К основным этим эффектам относятся:
- усиление перекисного окисления липидов;
- нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях;
- подавление репарации ДНК;
- нарушение функции микротрубочек;
- образование комплекса с белками;
- стимуляция продукции супероксида нейтрофилами;
- активация комплемента;
- стимуляция синтеза коллагена.
Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функций важнейшего структурного компонента клеточных мембран – фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.
Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящим название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функций ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцидов.
|
|
|
На экспериментальных моделях показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза – программированной смерти клеток.
2. Нарушение липидного обмена. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАД× Н/НАД. Это приводит к повышенному синтезу глицеро-3-фосфата и усилению эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим, нарастание концентрации НАД× Н сопровождается снижением скорости бета-окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.
3. Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных «виновников» указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.
4. Повышение клеточного редокс-потенциала. Увеличение соотношения НАД× Н/НАД ведет к повышенному синтезу лактата из пирувата, что обусловливает развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.
5. Гипоксия и фиброз. Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация при гипоксии цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста бета (ТФР-b). Происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов.
|
|
|
6. Иммунные механизмы. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков.
Участие гуморальных механизмов проявляется в первую очередь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам). Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8-лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных инфильтратах в ткани печени, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.
У больных АБП также выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1(ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-a), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ФНО-a и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.
|
|
|
