 |
Аутоиммунный гепатит. Определение. Эпидемиология. Классификация.. Патогенез.
|
|
|
|
Аутоиммунный гепатит
Определение.
Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител.
Понятие «аутоиммунный» характеризует не этиологию, а патогенез. Первое описание АИГ принадлежит J. Waldenströ m (1950). В 1956 г. Mackay предложил название «люпоидный гепатит» на основании частого выявления у пациентов антинуклеарных антител. Им же в 1965 г. введено новое обозначение этой нозологической формы – «аутоиммунный гепатит», которое получило наибольшее распространение и в 1993 г. утверждено Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита.
В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности, вирусы (гепатита С, простого герпеса и др. ), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной роли.
Эпидемиология.
АИГ относится к редким заболеваниям: в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет от 50 до 200 случаев на 1 миллион населения (в Норвегии – 170 на 1 млн. ). Это сопоставимо с распространенностью других аутоиммунных заболеваний – первичного билиарного цирроза, системной красной волчанки, миастении гравис и др. По данным европейской и североамериканской статистики, больные АИГ составляют до 20% всех больных хроническим гепатитом. В азиатских и африканских странах относительная частота заболеваемости АИГ ниже, что обусловлено как широкой распространенность вирусных гепатитов, так и отсутствием данных обширных статистических исследований. Так, в Японии, по приблизительным оценкам, АИГ диагностируется в 5% всех случаев хронического гепатита. Совершенствование методов диагностики инфекции гепатотропными вирусами, в первую очередь HCV, дало возможность в большинстве ситуаций провести четкую границу между вирусным и аутоиммунным поражением печени.
|
|
|
Классификация.
По серологическим признакам выделяют 3 типа АИГ, различающиеся также по клинической картине и прогнозу.
АИГ I типа (АИГ-1), характеризующийся циркуляцией антинуклеарных (ANA) – у 70-80% больных и/или антигладкомышечных (SMA) – у 50-70% аутоантител, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA);
АИГ II типа (АИГ-2) с антителами к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM-1), определяемыми у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LKM-3 и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-1);
АИГ III типа (АИГ-3) с антителами к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Последний тип выделяется не всеми авторами; многими он рассматривается как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологических маркеров (ANA и SMA).
Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.
Патогенез.
По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции, под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению «запрещенных» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.
Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) . Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62-79% больных по сравнению с 17-23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.
|
|
|
Триггерные факторы. Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных выше аллелей, постулируется роль дополнительных факторов, запускающих аутоиммунный процесс. Этиология АИГ остается неизвестной, поэтому правильнее обозначать указанные факторы не как этиологические, а как триггерные (пусковые). Имеются многочисленные наблюдения дебюта АИГ после инфекции вирусами гепатита А, В, С, вирусами герпеса (HHV-6 и HSV-1), вирусом Эпштейна-Барр.
Триггерная роль вирусной инфекции представляется двоякой. В начальную фазу в ответ на внедрение вируса в организм наблюдается усиление продукции ряда цитокинов, в частности, альфа-интерферона, который усиливает экспрессию HLA I класса и индуцирует экспрессию HLA II класса на гепатоцитах; последние при этом приобретают возможность функционировать как антигенпрезентирующие клетки (АПК). В более позднюю фазу инфекции включаются специфические клеточные и гуморальные иммунные механизмы. Ввиду того, что многие вирусы продуцируют белки, сходные по антигенной структуре с белками человека, цитотоксические антитела и Т-лимфоциты могут перекрестно взаимодействовать с аутоэпитопами.
Нельзя исключить, что кроме вирусов, функцию инициатора иммуннопатологических процессов могут выполнять и другие факторы окружающей среды, в частности, реактивные метаболиты лекарственных препаратов. Метаболизирующие лекарства ферменты I и II фазы, т. е. ферменты семейства CYP и УДФ-глюкуронилтрансферазы, являются мишенями аутоиммунных реакций, индуцируемых как лекарствами, так и вирусами. Представляется вероятным, что различные агенты могут запускать аутоиммунные процессы, направленные против одной и той же молекулярной мишени.
Аутоантигены-мишени. При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.
|
|
|
При АИГ 2-го типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.
Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ 3-го типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.
Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием не установленного фактора.
При АИГ наблюдаются:
· дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в пользу первой субпопуляции,
· увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН-g, ИЛ-2, ФНО-a),
· гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток
· сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность,
· повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.
Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.
На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний, патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом: генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) ® воздействие не установленного разрешающего фактора ® повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса ® активация аутореактивных клонов Т, В и К-лимфоцитов ® продукция медиаторов воспаления ® повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.
|
|
|
