 |
Прогноз. Болезнь Вильсона – Коновалова. Определение. Эпидемиология и генетика.. Патогенез.
|
|
|
|
Прогноз.
Средняя продолжительность жизни при ПСХ находится в диапазоне от 9 до 17 лет. Имеются также данные о более быстром прогрессировании заболевания.
Широкая вариабельность приведенных результатов имеет ряд причин. Во-первых, ПСХ может латентно протекать на протяжении многих лет, и его ранняя диагностика осуществима только при регулярном биохимическом и гистологическом исследовании. Во-вторых, закономерно, что чем раньше распознано заболевание, тем дольше продолжительность жизни. В-третьих, важное значение имеет точка отсчета наблюдения. Следовательно, результаты изучения естественного течения ПСХ необходимо интерпретировать с осторожностью.
Создание прогностической модели заболевания представляется безусловно важным для определения сроков терапевтического и хирургического вмешательства, в том числе трансплантации печени. В наиболее широко применяемой модифицированной модели клиники Мейо рассматриваются такие прогностические критерии, как возраст, сывороточный билирубин, гистологическая стадия и спленомегалия. На цирротической стадии ПСХ возможно также использование с целью прогноза известной системы Чайлд-Пью, включающей асцит, энцефалопатию, концентрации альбумина и билирубина и протромбиновое время.
Модель Мауо для ПСХ:
0, 535 х loge сывороточный билирубин (мг/дл)
+ 0. 486 х гистологическая стадия
+ 0, 041 х возраст (годы)
+ 0, 705 при наличии спленомегалии
Этот индекс используется для оценки выживаемости больного на любой стадии заболевания, определения уровня прогрессирования заболевания, а также для отбора кандидатов и определения оптимальных сроков для трансплантации печени.
В настоящее время трансплантация печени считается средством выбора для лечения больных с конечной стадией ПСХ. Выживаемость в течение года составляет 90%, в течение 5 лет – 75%. При наличии в анамнезе операций на желчных путях трансплантацию печени выполнить сложнее, увеличивается также частота посттрансплантационных осложнений.
|
|
|
Болезнь Вильсона – Коновалова
Определение.
Болезнь Вильсона – Коновалова (БВ) или гепатоцеребральная дегенерация представляет собой редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляющееся преимущественно в молодом возрасте и характеризующееся избыточным накоплением меди в организме.
Эпидемиология и генетика.
В 1912 году английский невропатолог Самуэль Вильсон описал 12 семейных случаев синдрома прогрессирующей лентикулярной дегенерации, ассоциированной с циррозом печени. Патогенез этого заболевания оставался невыясненным до 1948 года, когда впервые появились данные о повышенном уровне меди в печени и головном мозге пациентов с болезнью Вильсона (БВ). В России изучение гепатоцеребральной дегенерации связано с именем одного из крупнейших отечественных неврологов Н. В. Коновалова.
Ген БВ расположен на 13-й хромосоме, впервые изолирован в 1993 году, первично экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена БВ представляет собой катион-транспортирующий Р-тип АТФ-азного протеина.
Частота гетерозиготного носительства гена составляет 1 на 90 человек. БВ распространена повсеместно с приблизительной частотой 30 случаев на 1 миллион. Частота увеличена в регионах, где существуют близкородственные браки.
К настоящему моменту описано более 40 мутаций гена БВ, что объясняет различную степень нарушения транспорта меди и соответственно различие в клинической картине и биохимических данных в семьях больных БВ. У гетерозиготных носителей гена заболевание не развивается, хотя при биохимическом исследовании выявляются субклинические изменения в метаболизме меди.
|
|
|
Патогенез.
Метаболизм меди в организме. Содержание меди в обычной диете составляет 2-5 мг в день. Продуктами с высоким содержанием меди являются: необработанная пшеница, бобы, горох, фасоль, моллюски, шоколад, печень, почки.
В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) медь активно транспортируется в эпителий проксимальной части тонкой кишки, где часть меди (40-75%) остается в клетке хелатно связанной с белком металлотионейном и экскретируется с фекалиями при десквамации эпителия. Другая часть – 25-60% абсорбируется в систему воротной вены. Медь, связанная с белками и аминокислотами транспортируется по воротной вене в печень, где остается ее значительная часть (около 90%). Лишь небольшая часть альбуминсвязанной меди (< 50мкг/24ч), минуя печень, попадает в системный кровоток и экскретируется почками.
В гепатоците медь включается в специфические металлоэнзимы: супероксиддисмутазу, цитохромоксидазу, моноаминоксидазу. Экспорт меди осуществляется с помощью транспортного белка – церулоплазмина (ЦПЛ), относящегося к альфа-2-фракции глобулинов. Включение меди в ЦПЛ происходит в аппарате Гольджи при участии продукта гена БВ – медь-транспортирующего АТФ-азного протеина Р-типа, который, как предполагается, также принимает активное участие в лизосомальной экскреции меди.
Механизмами, защищающими гепатоцит от избытка меди, служат детоксикация при связывании ее глутатионом и металлотионейном, билиарная экскреция с участием лизосом и, возможно, других медь-транспортирующих систем. С желчью экскретируется до 80% всей поступившей в печень меди. В желчи медь связана с крупномолекулярными белками, которые препятствуют ее реабсорбции в тонкой кишке. Этим предотвращается энтерогепатическая циркуляция меди, а ее поступление и выделение становятся практически равными.
В патогенезе ведущую роль играет нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди. В то время как интестинальная абсорбция меди у пациентов с БВ не изменена, отмечается значительное снижение экскреции меди с желчью, в основном за счет лизосомальной фракции, что приводит к накоплению меди в гепатоците. Снижение экскреции меди связывается с дефицитом или полным отсутствием продукта гена БВ, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и ее последующее выделением с лизосомами в желчь. При этом нарушается процесс включения меди в апоцерулоплазмин, что характеризуется низким содержанием ЦПЛ в сыворотке крови, которое имеет диагностическое, но не имеет патогенетического значения.
|
|
|
Механизмы токсического действия меди. Выступая как прооксидант, медь катализирует образование свободных радикалов и запускает процесс перекисного окисления липидов. Это приводит к нарушению функции плазматической мембраны и мембран митохондрий, выходу лизосомальных энзимов в клетку, нарушению функционирования ДНК и белков, снижению содержания антиоксидантов – глутатиона и витамина Е. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу.
Накопление меди в головном мозге (хвостатое ядро, скорлупа) приводит к появлению психической и неврологической симптоматики. Отложение меди в десцеметовой мембране роговицы проявляется формированием колец Кайзера-Флейшера.
|
|
|
