Контроль качества лекарственных препаратов

Общие требования к качеству лекарственных препаратов. На

федеральном уровне систему контроля качества лекарственных средств и препаратов возглавляет Департамент государственного контроля эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздравсоцразвития России — Науч­ный центр экспертизы и государственного контроля.

На региональном уровне контроль качества осуществляют кон­трольные (испытательные) лаборатории и центры контроля ка­чества ЛС.

Стандарты качества лекарственных средств подразделяют на следующие категории: государственные стандарты качества лекар­ственных средств (ГСКЛС); фармакопейная статья предприятия (ФСП) на лекарственное средство конкретного предприятия.

Стандарты качества должны своевременно пересматриваться с учетом новых достижений медицинской, фармацевтической и других наук, рекомендаций ведущих международных организаций в области фармацевтической науки и практики.

В аптеках контроль качества проводят провизор-технолог и про­визор-аналитик. Анализ проводят также в контрольно-аналити­ческих лабораториях, учреждениях сертификации и контроля ка­чества лекарственных препаратов.

Качество лекарственных препаратов зависит от качества ис­ходных лекарственных средств, поэтому государство устанавлива­ет специальные нормы их качества (количественное содержание вещества, допустимое содержание примесей и т. д.). Примеси мо­гут попадать в лекарственные вещества при синтезе, несовершен­ных методах очистки и др. В количествах, превышающих норму, они могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность изготовленных препаратов. Например, если пирогенные вещества присутствуют в растворе для инъекций в количестве выше тест-дозы, они вызывают пирогенную реак­цию (повышение температуры тела, рвоту и др.).

Кроме токсического действия примеси в лекарственных веще­ствах могут оказывать влияние на качество лекарственных препа­ратов, вызывать образование осадков в растворах при стерилиза­ции и др.

Нормы качества лекарственных средств указаны в фармакопей­ных статьях (ФС) и статьях Государственной фармакопеи. ФС пред-

ставляет собой нормативный документ, устанавливающий требо­вания к качеству лекарственных средств (субстанций) или лекар­ственного растительного сырья и носит характер государственно­го стандарта.

В соответствии с ОСТ 91500. 05. 001-2000 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения стандартами каче­ства являются: Государственный стандарт качества лекарственно­го средства (ГСКЛС); ОФС; ФС; ФСП, а также документы на импортируемую субстанцию: спецификация и собственно норма­тивные документы. В прил. 2 к ОСТ 91500. 05. 001-2000 приведены правила изложения ФС и ФСП для субстанций (табл. 4. 1).

Таблица 4. 1 Перечень разделов ФС и ФСП для субстанций

Раздел	Правила изложения
Название лекарствен­ного вещества*	На русском языке
Международное непа­тентованное название (МНН)	»
Химическое назва­ние*	В соответствии с требованиями ИЮПАК
Структурная формула	В центре; изображение — в соответствии ИЮПАК
Эмпирическая формула	Сначала углерод, затем водород, после­дующие элементы, включая металлы, располагаются в алфавитном порядке
Молекулярная масса	Относительная молекулярная масса должна быть указана с точностью до второго знака после запятой (при относительной моле­кулярной массе до 400) и до первого знака (при относительной молекулярной массе свыше 400)
Содержание дейст­вующего вещества*	В процентах или единицах действия
Описание*	Внешний вид (физическое состояние, цвет, запах), гигроскопичность, отношение к свету и воздуху. Для ядовитых и сильнодейст­вующих веществ запах не указывают
Растворимость*	В воде, этаноле 95 %, хлороформе, эфире. При необходимости указывают другие растворители. Термины растворимости указывают в соответствии со статьей

 

Раздел	Правила изложения
	ГФ «Растворимость». В установленных слу­чаях приводят соотношение массы раство­ренного вещества и объема растворителя
Подлинность*	Характеристики УФ- и ИК- спектров погло­щения и др. При необходимости приводят две-три наиболее специфические реакции
Температура плавле­ния (разложения) или температура затверде­вания, или темпера­тура кипения	Верхние и нижние пределы этих показателей
Плотность	Указывают верхний и нижний пределы
Удельное вращение	»
Удельный показатель поглощения	»
Показатель преломле­ния	»
Прозрачность раствора	Для определенной концентрации раствора
Цветность раствора	Для определенной концентрации раствора. В случае окрашенных растворов указывают номер эталона цветности и буквы шкалы или характеристики спектров поглощения
рН или кислотность, или щелочность	Растворами кислот или щелочей в концентрации 0, 01—0, 1 М с помощью индикаторов или потенциометрически
Механические включения	В соответствии с ОСТ 42-501 -98
Посторонние примеси*	Методики обнаружения и допустимые нормы. При хроматографическом методе указывают все условия, определяющие процесс хроматографии
Показатели чистоты: хлориды и сульфаты, сульфатная зола и тяжелые металлы	Указывают навеску лекарственного средства и допустимые пределы содержания
Потеря в массе при высушивании. Вода, определяемая методом Фишера*	Навеска препарата, условия сушки и нормы потери в массе при высушивании Указывают методику определения конца титрования по Фишеру и содержание влаги

Раздел	Правила изложения
Остаточные органи­ческие растворители (в случае использо­вания токсичных растворителей или использования раство­рителей на последней стадии получения)	Эталоны цветности, современные методы обнаружения
Пирогенность. Бактериальные эндотоксины (LaL-тест)	Указывают тест-дозы, способы введения, сроки наблюдения в соответствии с ОФС 42-0002-00
Токсичность	Указывают тест-дозы, способы введения, сроки наблюдения
Содержание гистами-ноподобных веществ	Указывают тест-дозы, способы введения, сроки наблюдения
Микробиологическая чистота. Стерильность*	Метод определения микроорганизмов и их допустимые пределы. Изменения № 2 к ГФ Х1. Раздел «Стерильность» вводится в случае, когда нельзя стерилизовать лекарственную форму
Количественное определение*	Содержание метода. Процентное содержание или активность в единицах действия (ЕД/мг) при пересчете на активное вещество
Упаковка*	Первичная упаковка (банки, ампулы, флако­ны, пакеты и т. п.), количество единиц про­дукции в упаковке. Вторичная (потребительская) упаковка, количество в ней первичных упаковок, способы герметизации; групповая и транспортная упаковка, ссылка на НД
Маркировка*	В соответствии с методическими указаниями по графическому оформлению
Транспортирование	Ссылка на действующий стандарт. Требования, связанные с особенностями погрузки и выгрузки, обращения с продук­цией
Хранение*	Условия, требования по защите от влияния внешней среды, особенности хранения ядовитых, сильнодействующих, психо­тропных, наркотических и их прекурсоров (согласно соответствующим спискам)

 

Раздел	Правила изложения
Срок годности*	Указывают время, в течение которого лекарственное средство может быть использовано
Фармакологическое (биологическое) действие*	Указывают фармакологическую группу
Меры предосторожности
* Обязательные разделы; включение других разделов зависит от природы лекарственного средства, технологии его получения и лекарственных форм.

Качество изготовленного препарата может быть обеспечено только при безусловном выполнении требований по перечислен­ным направлениям государственной регламентации. Кроме требо­ваний к качеству лекарственных субстанций и вспомогательных веществ нормативные документы содержат непосредственно нор­мируемые показатели качества различных лекарственных форм и препаратов:

показатели качества на стадиях изготовления, например, од­нородность (порошки, мази, суппозитории и др.); размер частиц (порошки, мази суспензионные); отсутствие механических включе­ний (растворы для инъекций, офтальмологические растворы) — согласно общим статьям ГФ, приказам и инструкциям Минздра­ва России;

показатели качества изготовленного препарата: например, отклонение в массе порошков, объеме микстур и других лекар­ственных форм — согласно приказу Минздрава России «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках» от 16. 10. 1997 № 305; время полной деформации или растворения суппозитори­ев — в соответствии с общей статье ГФ; распадаемость пилюль — согласно общей статьей ГФ X и другим документам (ФС, прика­зы и инструкции).

Внутриаптечный контроль в соответствии с приказом Мин­здрава России «О контроле качества лекарственных средств, изго­товляемых в аптеках» от 16. 07. 1997 № 214 включает следующие виды контроля:

письменный (который подтверждается паспортом письменного контроля ППК). Паспорт выписывают после изготовления (недо-зированных лекарственных форм — микстур, мазей, суспензий, эмульсий и других) или до разделения на дозы (дозированных лекарственных форм — порошков, суппозиториев, пилюль) или

одновременно с изготовлением (если изготавливает и контроли­рует препарат один и тот же специалист);

опросный — устный опрос фармацевта или провизора-техноло­га по качественному и количественному составу прописи, но не позднее, чем после изготовления пяти препаратов;

физический, при этом проверяют следующие показатели: соот­ветствие объема, размера, формы, массы (отдельных доз и всего препарата в целом); температуру плавления, время распадаемости, растворимость, время деформации и др.;

химический состоит в качественном и количественном анализе изготовленного препарата;

органолептический, при котором проверяют запах, внешний вид, цветность, прозрачность, однородность, механические включе­ния и другие органолептические показатели.

При оценке качества всех без исключения лекарственных пре­паратов проверяют: цвет, запах, вкус (выборочно в детских лекар­ственных формах) в соответствии со свойствами ингредиентов; отсутствие механических включений: волосков ваты, крошек от пробки и т. д.; отклонение в массе или объеме лекарственного пре­парата; соответствие упаковки и укупорки массе (объему) и виду лекарственной формы, а также свойствам входящих ингредиентов; проверяют наличие соответствующих основных этикеток, а также предупредительных надписей или дополнительных этикеток;

анализируют сопроводительные документы: наличие правиль­но выписанного и оформленного рецепта (при необходимости сигнатуры), паспорта письменного контроля, которые свидетель­ствуют о правильности проверки совместимости ингредиентов, доз ядовитых и сильнодействующих веществ, соответствия норме отпуска наркотических лекарственных веществ и расчета компо­нентов прописи рецепта.

Кроме того, оценку качества лекарственного препарата прово­дят в зависимости от специфики лекарственной формы.

Контроль качества внутриаптечной заготовки. В присутствии про­визора-аналитика или провизора-технолога («под наблюдением») изготавливают ароматные воды и лекарственные препараты для наружного применения, содержащие следующие вещества: де­готь, ихтиол, серу, нафталанскую нефть, коллодий, воду свин­цовую и другие вещества, химический анализ которых не может быть выполнен в условиях аптеки. Также под наблюдением изго­тавливают лекарственные препараты для новорожденных, не име­ющие методик качественного и количественного анализа.

Качество гомеопатических препаратов оценивают также в со­ответствии с требованиями ГФ, приказами и инструкциями Ми­нистерства здравоохранения и социального развития России.

Все лекарственные препараты должны соответствовать нормам микробиологической чистоты.

Уникальная система контроля качества гомеопатических пре­паратов предложена Ф. Р. Черниковым, основанная на методе молекулярного флуктуационного светорассеяния (на приборе АГЛС-ЭДАС) при поддержке фирмы «ЭДАС». Эта система кон­троля может применяться наряду с комплексом традиционных физико-химических методов оценки качества. Проверке подвер­гают: сырье, все технологические этапы, все детали и компо­ненты технологического оборудования, готовые препараты на предмет их влияния на состояние лекарственной среды и воз­можность внесения в готовые препараты постороннего искажа­ющего влияния. Использование этого метода позволяет выявить большой спектр факторов, «возмущающих» лекарственные сре­ды, устранить их из производства, оптимизировать технологи­ческий процесс.

Метод основан на сравнении контролируемого образца с эта­лонным. В приборе АГЛС-ЭДАС в отобранной пробе снимают спектр и с помощью соответствующих программ сравнивают со спект­ром эталона. Степень сходства оценивают по степени совмещения спектров и характеризуют коэффициентом степени сходства (доля спектра контрольного образца, вышедшего за пределы допусти­мых границ).

В соответствии с Приказом Минздрава России «О контроле ка­чества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» от 16. 07. 1997 № 214 применяют два термина для оценки качества изготовленной продукции: «удовлетворяет» (годная продукция) и «не удовлетворяет» (брак) требованиям ГФ, приказов и инст­рукций Минздрава России.

В соответствии с Федеральным законом Российской Федера­ции «О сертификации продукции и услуг» от 10. 06. 1993 № 5151-1 (ред. от 31. 07. 1998, с изм. от 22. 11. 2001) региональные центры по контролю качества осуществляют в настоящее время сертифика­цию лекарственных препаратов, в целях:

создания условий для деятельности предприятий, учреждений, организаций, предпринимателей на едином товарном рынке Рос­сии и на международных рынках;

защиты потребителей от недобросовестности изготовителя; контроля безопасности продукции для окружающей среды, жизни, здоровья;

подтверждения показателей качества продукции, заявленных

изготовителем.

Контрольные вопросы

1. Что представляет собой государственная регламентация производ­ства и контроля качества лекарственных препаратов?

2. По каким направлениям осуществляется в России государственная регламентация?

3. Каким образом регламентирован состав лекарственного препарата? Что представляют собой стандартные и нестандартные прописи?

4. Что такое рецепт? Какова его структура?

5. Что представляет собой Государственная фармакопея, общие и частные фармакопейные статьи?

6. Как регламентируют условия изготовления (производства) лекар­ственных препаратов?

7. Каковы нормы непатогенных микроорганизмов в нестерильных ле­карственных препаратах? Какие микроорганизмы должны отсутствовать и почему?

8. Сравните регламентацию технологии изготовления аллопатических и гомеопатических препаратов.

Глава 5 КОМПОНЕНТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Лекарственные средства

Лекарственные средства разнообразны по фармакологической активности и составу. По составу они могут быть индивидуальны­ми лекарственными веществами, суммой веществ или представ­лять собой растительное и животное сырье.

Для лекарственных средств списков А и Б установлены дозы, т. е. определенное количество лекарственного средства, вводимого в организм. Дозы (dosis) в зависимости от силы фармакологичес­кого действия делят на терапевтические, или лечебные (dosis curativa), токсические (dosis toxica) и летальные (dosis letalis). Те­рапевтические дозы веществ подразделяют:

на пороговые (вызывают первоначальное действие вещества);

средние (оказывают фармакологическое действие средней силы);

максимальные (вызывают максимальное терапевтическое дей­ствие).

Средняя терапевтическая доза составляет примерно 1/2 или 1/3 максимальной (высшей) дозы. Она обычно содержится в единице дозированной лекарственной формы (таблетке, ампуле, капсуле) и широко применяется в лечебной практике. Для лекарственных средств списков А и Б установлены максимальные (высшие) те­рапевтические дозы для разового (pro dosi) и суточного (pro die) приемов для взрослых, отдельно для детей, а также однократ­ные дозы для животных. Они указаны в ГФ в специальных табли­цах и частных фармакопейных статьях. Если чувствительность орга­низма изменена, врач применяет дозы, превышающие максималь­ные. На этикетках штангласов с лекарственными средствами спис­ков А и Б обязательно указывают высшие разовую и суточную

дозы.

В эксперименте дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. В спра­вочной литературе приводят усредненные дозы для взрослого че­ловека. Труднее дозировать лекарственные вещества детям, у ко­торых кроме различий в массе тела имеется возрастная вариа­бельность чувствительности. С учетом этого составляют таблицы доз лекарственных веществ в зависимости от возраста или на 1 кг массы тела ребенка. Существуют формулы расчета доз для детей.

Гомеопатические лекарственные средства — одно или много­компонентные препараты, содержащие, как правило, микродозы

активных соединений, производящиеся по специальной техноло­гии и предназначенные для перорального, инъекционного или местного применения в виде различных лекарственных форм.

В гомеопатии сырьем для изготовления гомеопатических пре­паратов служат растения, животные, минералы (65 % лекарств изготавливают из растительного сырья — чаще всего из соков све­жих растений и высушенного сырья, 30 % — из минерального, 5 % — из биологического — пчелы, змеиный яд).

Применяют лекарственные средства, полученные из насеко­мых, выделений некоторых животных; патологических секретов, выделений, культур микроорганизмов (так называемые нозоды): Tuberculinum — nosode (из мокроты); Dephterinium — nosode (диф­терийный токсин); Psorinum — nosode (из струпьев поражений кожи при псориазе); собственную кровь.

Для приготовления разведений (потенций) используют жид­кие и твердые исходные вещества. К жидким веществам относят: растворы (кислот, солей, ядов и т. п.); жидкости различной при­роды; матричные настойки, или фиты (0).

Исходным материалом для изготовления матричных настоек может служить сок свежих растений или их частей (цветов, листь­ев и др.), смешанный с этанолом в целях консервирования (эс­сенции).

В качестве твердых веществ используют нерастворимые минера­лы, соли, высушенные растения или их части (корни, семена и т. д.). Из твердых веществ в дальнейшем готовят тритурации (растира­ния) или настойки матричные гомеопатические (из высушенного растительного или животного сырья: пчелы, муравьи и т. п.).

В гомеопатии применяют: металлы (золото, медь, олово, цинк, палладий, платину, никель, висмут, марганец); неметаллы (серу, мышьяк, фосфор, кремний); соли (преимущественно калия, на­трия, магния, кальция, бария, ртути, железа); кислоты (хлорис­товодородную, азотную, серную, плавиковую, муравьиную, ук­сусную, синильную); вещества, которые принято считать реакти­вами (щавелевую кислоту, калия бихромат, бром, цинка фосфат и т. п.); уголь растительный, животный, графит, ликоподий и др. Минеральные вещества (апатит, аргенит, флюорит, галенит, гематит, малахит, пирит) также широко используют в гомеопа­тии. Широко применяют металлы и их соли. Литий, натрий и ка­лий, например, назначают преимущественно при расстройствах обмена веществ; медь, серебро и золото — при заболеваниях не­рвной и сердечно-сосудистой систем. Соединения элементов пер­вой группы (за исключением лития) считаются в гомеопатии кон­ституциональными средствами, поэтому они показаны при самых различных заболеваниях.

Никель применяют при заболеваниях нервной системы, верх­них дыхательных путей, пищеварительного тракта, кожи. Было 80

установлено, что в действии на психику и нервную систему меж­ду палладием и платиной имеется много сходного, поэтому они применяются как средства, дополняющие друг друга. С. Ганеман открыл ряд химических соединений и разработал новые методы изготовления (кальциум карбоникум Ганемана, ртуть раствори­мая Ганемана и др.).

Из лекарственных средств и препаратов аллопатической меди­цины в гомеопатии используют, например, серебра нитрат, ти­реоидин, гепарин, инсулин, некоторые соли, кислоты и др.

Номенклатура гомеопатических лекарственных средств, утвер­жденная приказом Минздравмедпрома России от 29. 11. 1995 № 335 включает более 1200 наименований.

В России разрешены к применению — 706 видов растений. Многие виды растений в России не произрастают, не культиви­руются и не поступают в качестве специй. Эти виды для России являются уникальными, поэтому импортируют либо матричные настойки, либо готовые гомеопатические препараты из них.

Некоторые исходные вещества гомеопатические аптеки могут изготовить сами, раньше, например, изготавливали глоноинум, исходным веществом для которого является нитроглицерин, но в современных условиях они, как правило, этим не занимаются.

Во многих случаях названия гомеопатических средств сохрани­лись по устаревшей номенклатуре XVIII и XIX вв.

В гомеопатии используют в основном две шкалы разведения лекарственных средств — десятичную и сотенную.

Десятичную (децимальную) шкалу (К)") обозначают буквой «D» или цифрой «X», в пей исходное разведение 1: 10, а каждое последующее выше предыдущего в 10 раз.

Сотенную (центисимальную) шкалу (100^-n или 10^-2n) обозна­чают буквой «С» или только арабской цифрой, означающей по­рядок разведения. В ней каждое разведение выше предыдущего в 100 раз.

В табл. 5. 1 представлены обозначения разведений и их матема­тический эквивалент.

Потенцирование по способу Корсакова обозначают «СК» (за рубежом — «К»), по способу Ганемана — «СН». С. Ганеман работал с сотенной шкалой до своего парижского периода жизни и деятель­ности.

В последние годы С. Ганеман вел потенцирование в пилюлях по LM-шкале разведений (потенций) — пятидесятитысячной (1: 50000 — LM или Q). Самая высокая степень потенцирования в LM-потенции — 30.

Экспериментально подтверждено, что гомеопатические разве­дения в LM-потенции действуют быстрее и мягче, чем СК и СН. Их можно назначать пожилым людям и детям, ослабленным боль­ным, а также в острых и хронических стадиях заболевания.

 

Обозначения гомеопатическихразведений
Отечественные*	Зарубежные	Математические
десятичные	сотенные	десятичные	сотенные	десятичные	сотенные
IX	—	D1	—	1/10	—
2Х		D2	С1	1/100	1/100
3Х	—	D3	—	1/1000	—
4Х		D4	С2	1/10000 '	1/10000
5Х	—	D5	—	1/100000	—
6Х и т. д.		D6	С3	1/1 000000	1/1 000000
* В утвержденных в настоящее время ФС в России принят буквенный способ обозначения шкалы разведения (например D2, C4)

Иногда применяют тысячную (миллисимальную) шкалу (1000^-n),

которую обозначают буквой «М».

Доза в гомеопатии означает количество вещества и энергии (в потенциях до D23) или энергии (в потенциях выше D23), со­держащееся в определенном числе капель, крупинок, массе три-турации при условии потенцирования с учетом разведения и ин­дивидуальных особенностей больного. Различают большие и ма­лые дозы в зависимости от реакции организма. Большая доза — низкие разведения, вызывающие патологические симптомы, по­добные болезни. Немая доза — отсутствие эффекта (часто имеет место при значительных (средних) разведениях). Малая доза — высокие разведения, обеспечивающие необходимый лечебный эф­фект. Пока изучаемое вещество дает однотипный эффект, дозировка считается большой, как только эффект изменится на противопо­ложный, доза будет названа малой. В качестве примера можно приве­сти адреналина гидрохлорид, который в концентрации 10^-6 дает классический эффект — спазм сосудов, при последующих разве­дениях эффект отсутствует, при разведении 10^-33 наблюдается па­радоксальный эффект — расширение сосудов.

Так же, как и в аллопатии, с учетом токсичности выделяют в списки* А и Б исходные вещества и их разведения Dl, D2, D3.

Вспомогательные вещества

Назначение. Почти все известные в настоящее время лекарствен­ные формы изготавливают с использованием вспомогательных дополнительных веществ. Вспомогательные вещества должны быть

* Краснюк И. И. Фармацевтическая гомеопатия. — М.: Издательский центр «Академия», 2005. — С. 37.

разрешены к медицинскому применению соответствующими нор­мативными документами: ГФ, ФС или специальными ОСТами.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует при­менения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени вли­ять на фармакологическую активность: усиливать действие лекар­ственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия по разным причинам. При использовании вспомогатель­ных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарствен­ных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарствен­ным веществом) и их фармакокинетику (изменение во времени концентрации лекарственных веществ в биологических жидкостях, органах и тканях).

Механизм влияния вспомогательных веществ на лекарствен­ный препарат может быть обусловлен следующими факторами:

влиянием как дисперсной системы (стабилизация суспензий, эмульсий) на физико-химические свойства лекарственных веществ (средств) или лекарственной формы;

взаимодействием вспомогательных веществ с лекарственными (химическое взаимодействие, комплексообразование, адсорбция).

Так, например, мази, содержащие антибиотики и изготовлен­ные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В дан­ном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина безводного, которую и используют в настоящее время для изготовления многих мазей с антибиотиками. Пилюли с солями алкалоидов (например, с атропина сульфатом) неэф­фективны, если в качестве вспомогательных веществ использо­вать порошки из лекарственного растительного сырья (из-за проч­ной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой).

Правильным подбором вспомогательных веществ можно ло­кализовать действие лекарственных средств. Например, для дей­ствия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Напротив, для таких лекарственных веществ, как гормоны, ка­лия йодид и другие, которые должны оказывать общее действие на организм, в качестве основы мазей используют соответству­ющие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран. Диметилсульфоксид (димексид), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование метил целлюлозы по­зволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает их пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболеваниях. Так, в оф­тальмологии при глаукоме (повышенное внутриглазное давле-

ние) для ликвидации острого приступа используют глазные капли пилокарпина гидрохлорид, приготовленные только на воде. За­тем для поддержания лечебной концентрации применяют (в те­чение определенного времени) те же глазные капли, но с до­бавлением пролонгирующих компонентов: метилцеллюлозы (МЦ), поливинола и т. п.

Вспомогательные вещества влияют не только на терапевтиче­скую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных пре­паратов в течение длительного времени, что имеет не только боль­шое медицинское, но и экономическое значение, так как позво­ляет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества являются обязательными ингреди­ентами почти всех лекарственных препаратов и при использова­нии вступают в контакт с органами и тканями организма, поэто­му к ним предъявляются определенные требования. Многие вспо­могательные вещества поступают от различных предприятий (хи­мической, пищевой промышленности и т. д.), поэтому требова­ния к ним должны быть едиными. Многие вспомогательные веще­ства включены в Государственный реестр лекарственных средств (документ, в который вносят сведения о средствах, разрешенных к применению и производству в стране), ФС, регламентирующие качество вспомогательных веществ, ГОСТы.

В медицине и фармации применяют только те вещества, кото­рые разрешены Фармакологическим и Фармакопейным комите­тами Минздравсоцразвития России.

Вспомогательные вещества оказывают значительное влияние на лекарственный препарат в целом (табл. 5. 2).

К вспомогательным веществам предъявляются высокие требо­вания. Они должны быть;

биологически безвредными (по возможности, биологически полезными), не токсичными, не вызывать аллергических реак­ций;

химически индифферентными по отношению к веществам, входящим в состав препарата, материалам технологического оборудования, упаковочным и укупорочным материалам, и к фак­торам окружающей среды в процессе изготовления препарата и при хранении;

должны соответствовать по формообразующим свойствам осо­бенностям изготовляемой лекарственной формы, придавать ей тре­буемые свойства: структурно-механические, физико-химические;

проявлять необходимые функциональные свойства (стабили­зирующие, корригирующие и т. п.) при минимальном содержа­нии в препарате;

 

Влияние вспомогательных веществ на лекарственные препараты
Влияние на фармакологическую активность	Влияние на качество и стабильность
Усиление или ослабление (сни- жение активности) лекарствен- ного средства. Обеспечение местного действия или общего воздействия на орга- низм. Изменение скорости наступле- ния эффекта (ускорение или пролонгирование действия). Обеспечение направленного транспорта или регулируемого высвобождения лекарственных веществ	Обеспечение стабильности: антимикробной; химической; физико-химической (термодина- мической). Оптимизация технологических показателей (вязкости, раствори- мости, сыпучести, однородности). Корригирование органолепти- ческих свойств лекарственного препарата (улучшение вкуса. запаха, цвета)

способствовать проявлению требуемого фармакологического эффекта (обеспечивать биологическую доступность);

быть экономически выгодными (экономически целесообраз­ными);

не должны ухудшать физико-химические и структурно-меха­нические свойства лекарственного препарата при хранении;

подвергаться микробной контаминации, не способствовать мик­робной контаминации или предотвращать микробную контами­нацию лекарственного препарата; выдерживать в случае необхо­димости стерилизацию;

оказывать отрицательного влияния на органолептические свой­ства препарата или улучшать их.

Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в тех­нологии лекарственных форм, весьма многочисленна, поэтому для систематизации и облегчения их дальнейшего изучения и пра­вильного подбора целесообразна их классификация. Однако по разным причинам (разнообразие химической структуры, влияние на лекарственные формы — стабильность, пролонгирование, ис­правление вкуса, и их терапевтическую эффективность), предла­гаемые классификации не могут считаться совершенными.

Классификация вспомогательных веществ. Вспомогательные ве­щества классифицируют: по происхождению, размеру (величи­не) молекул, а также функциональной роли в лекарственной форме.

По происхождению различают природные, синтетические и полусинтетические вещества (табл. 5. 3).

 

Таблица 5. 3
Классификация вспомогательных веществ
Природные вещества	Примеры	Синтетические и полусинтети- ческие вещества	Примеры
Органи- ческие	Белки, жиры, полисахариды, спирты, эфиры, углеводороды и др.	Органические	ПЭГ, поливи- нол, поливинил- пирролидон, твины, эмульга- тор Т-2 и др.
Неоргани- ческие	Тальк, глина белая, бенто- нит, природ- ный модифици- рованный оксид кремния (оксил) и др.	Элементоорга- нические	Полиоргано- силоксановые жидкости (эсилон-4, эсилон-5), мыла и др.

Природные вспомогательные вещества получают путем пере­работки растительного, животного и микробиологического сырья и минералов. Природные вспомогательные вещества имеют пре­имущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности, поэтому их поиск, по-видимому, будет продолжаться и в дальнейшем. В настоящее время пример­но 1/3 используемых вспомогательных веществ приходится на при­родные. Растительные биополимеры используют в качестве эмуль­гаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и в других целях при про­изводстве лекарственных форм.

Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток — они подвержены микробной контаминации, поэто­му растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнару­живаться не только условно-патогенные, но и патогенные микро­организмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консерван­тов) может значительно снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ. Синтетические и полусинтетические вспомогательные веще­ства широко применяются в технологии лекарственных форм. Это обусловлено их доступностью, т. е. возможностью синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных и менее токсичных. При получении полусинтетических вспомогательных веществ мож­но усовершенствовать свойства природных веществ. Например, производное метилцеллюлозы — оксипропилцеллюлоза (в отли­чие от растворимой в воде натриевой соли метилцеллюлозы) —

не растворяется в гидрофильных средах, поэтому ее используют для защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного

сока.

Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу близки к кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и благодаря мень­шей вязкости по сравнению с ланолином удобнее при изготовле­нии мазей.

По размеру (величине) молекулы вспомогательные вещества под­разделяют: на низкомолекулярные; олигомеры (масса молекулы менее 10 000); высокомолекулярные, или полимеры (масса моле­кулы более 10 000).

Наиболее часто применяют в качестве вспомогательных веществ высокомолекулярные вещества (ВМВ), образующие растворы раз­личной вязкости в зависимости от концентрации. С этим свой­ством связано и основное их использование в различных лекар­ственных формах: жидких, вязкопластичных и твердых, т. е. в ра­створах, мазях и т. п. Их молекулы (макромолекулы) представля­ют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свер­нутые в клубки. От строения молекул часто зависит специфика изготовления растворов (в технологии лекарственных форм ВМВ в основном используют в виде растворов).

Применяют ВМВ в технологии практически всех лекарствен­ных форм: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др.; стабилизаторы; пролонгирующие компоненты; вещества, исправ­ляющие неблагоприятные органолептические свойства лекарствен­ного препарата; кроме того, как упаковочные и укупорочные ма­териалы. Широкое применение ВМВ в технологии лекарственных форм связано также с их поверхностно-активными свойствами.

Введение в технологию новых ВМВ позволило создать новые лекарственные формы: многослойные таблетки длительного дей­ствия; спансулы (гранулы, пропитанные растворами ВМВ); мик­рокапсулы; имплантируемые лекарственные формы, лекарствен­ные формы с регулируемым высвобождением, глазные лекарствен­ные пленки; специфические детские лекарственные формы (же­вательные резинки, конфеты, драже).

Наиболее частое применение полимеров в технологии лекар­ственных форм объясняется тем, что они позволяют решить боль­шинство технологических проблем:

обеспечить биологическую доступность, необходимую скорость наступления фармакологического эффекта или доставку к орга­ну-мишени; контролируемое высвобождение, поддержание тера­певтической концентрации в течение требуемого периода; повысить точность дозирования; снизить токсичность и побочное действие; маскировать неприятный вкус и запах;

сохранить стабильность при хранении, предохранить лекарствен­ные вещества от воздействия внешних факторов;

обеспечить оптимальную упаковку и укупорку;

повысить экономичность и эффективность производства.

Применяемые в фармации полимеры не должны содержать ток­сических мономеров, должны выдерживать стерилизацию, обла­дать оптимальным комплексом технологических (физико-химичес­ких и структурно-механических) свойств. К некоторым полимерам предъявляют требование растворимости в биологических средах.

Прогресс в области фармацевтической технологии тормозится недостатком высококачественных биоразрушаемых или биоусвоя­емых нетоксичных полимеров. Благодаря развитию синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия сло­жились условия для направленного поиска новых вспомогатель­ных веществ, таких как метилцеллюлоза и ее производные, поли-винол, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, полиакриламид, силиконы, различные эмульгаторы.

По функциональной роли вспомогательные вещества подразде­ляют: на формообразователи, стабилизаторы, солюбилизаторы, регуляторы высвобождения и всасывания, корригенты (табл. 5. 4).

 

Функциональная роль вспомогательных веществ
Вспомогательные вещества	Функции и лекарственной форме	Примеры
Твердые	Формообразова- ние	Haполнители, пластификаторы: основы для порошков (сахар, крахмал, тальк), пилюли (растительные порошки, экстракты) и др.
Жидкие		Дисперсионные среды, растворители, экстрагенты
Упруговязко-пластичные		Основы для мазей, пластификаторы, регуляторы
Структурообра-зователи и ста­билизаторы термодинамиче­ских свойств системы	Стабилизация	температуры плавления Вещества, предотвращающие седиментацию, коагуляцию, коалесценцию, агрегацию, конденсацию
Ингибиторы химических процессов		Вещества, предотвращающие гидролиз, окисление, разло­жение и другие химические процессы

 

Вспомогательные вещества	Функци в лекарственной форме	Примеры
Консерванты	Стабилизация	Вещества, предотвращающие микробную контаминацию
В основном поверхностно- активные ве- щества (ПАВ)	Солюбилизация	Вещества, способствующие мицеллярному растворению лекарственных веществ
Активаторы всасывания; пролонгаторы	Регулирование высвобождения и всасывания	Диметилсульфоксид, диметилформамид, ПАВ в низких концентрациях
Вещества, улуч- шающие вкус, цвет, запах	Корригирование	Сиропы, эфирные масла, красители и др.
Регуляторы осмотических свойств растворов		Электролиты (натрия хлорид, мафия сульфат, натрия нитрат); глюкоза
Регуляторы рН		Буферные растворы (фосфат- ный, нитратный, гидрокарбо- натный), кислоты (хлористо- водородная, лимонная), щелочи (натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат)

Формообразователи. Это наиболее многочисленная группа вспо­могательных веществ. Их используют в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекар­ственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошков, пилюль, таблеток и др.), основ для мазей, суппози­ториев.

К формообразователям относятся вещества, способные обес­печить специфические для данной лекарственной формы струк­турно-механические свойства и физико-химические показатели: требуемое агрегатное состояние, оптимальную дисперсность и реологические показатели. Кроме того, они обеспечивают необ­ходимую концентрацию лекарственных веществ, соответствующий объем или массу лекарственного препарата, определенную гео­метрическую форму.

Среди дисперсионных сред для изготовления жидких лекар­ственных форм наиболее часто используют воду очищенную и для инъекций. В качестве неводных растворителей или в составе ком­бинированных применяют этанол, глицерин, масла жирные, ва-

зелиновое масло, полиэтиленоксид (чаще — с молекулярной мас­сой — 400), пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые жидко­сти (эсилоны), бензилбензоат.

Среди дисперсионных сред определенный интерес с фарма­цевтической точки зрения представляют силиконы (Siliconum) — кремнийорганические олигомеры (кремнийорганические жидко­сти). По структуре они могут быть линейные, сетчатые и цикли­ческие.

Основу силиконов составляет силоксановый скелет — цепь че­редующихся атомов кремния и кислорода. Свободные связи крем­ния заполнены органическими радикалами (метальным, этильным, фенильным и др.). Наиболее широкое применение получи­ли диэтилполиорганосилоксановые жидкости:

Полимер со степенью полимеризации 5 получил название эси-лон-4, а со степенью полимеризации 15 — эсилон-5. Они пред­ставляют собой бесцветные, прозрачные, вязкие, гигроскопич­ные жидкости без запаха и вкуса. В связи с отсутствием химически активных групп они характеризуются высокой инертностью: не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обла­дают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Силиконы совместимы с липофильными компонентами мазей (вазелином, парафином, масла­ми растительными). В эсилонах хорошо растворяются неполярные вещества (ментол, камфора, фенол).

Благодаря биологической инертности силиконов, они перспек­тивны для применения в качестве носителей в лекарственных пре­паратах при различных способах введения. Их также используют для силиконизирования стеклянной тары для повышения хими­ческой и термической стойкости, снижения гигроскопичности сухих экстрактов.

Силиконовые жидкости используют в защитных кремах, лось­онах и мазях. Хорошая переносимость кожей (не нарушают ткане­вое дыхание, теплообмен), тканями и слизистыми оболочками, длительная стабильность и совместимость со многими лекарствен­ными веществами послужили основанием для их использования в качестве растворителей или носителей в лекарственных формах.

Экстрагенты в отличие от других дисперсионных сред должны обладать рядом специфических свойств: селективной (избиратель­ной) растворяющей способностью; высокой диффузионной спо­собностью (проникать в клетки растительного и животного сырья),

десорбирующими свойствами (растворять и извлекать действующие вещества из клеток). Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют напол­нителями) используют сахар молочный, или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их экстракты (сухие) и другие компоненты в зависимости от вида лекарственной формы.

При изготовлении мазей в качестве основ наиболее часто при­меняют вязкопластичные вещества и их сочетания:

липофильные (вазелин, жиры, силиконовые основы и др.);

гидрофильные (гели полиэтиленоксидов, крахмально-глицери­новые гели, растворы производных целлюлозы, желатиновые гели

и др.);

дифильные (чаще всего эмульсионные основы).

Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, основа жиро­вая, масла гидрогенизированные — основа — твердый жир типов А, В и др.), так и растворимые (упругие гели желатина, полиэти­леноксидов и др.). Для изготовления суппозиториев применяют основы, утвержденные ФС 42-3466-97, которые получены на ос­нове твердого жира (Solides adeps). Они представляют собой смесь глицеридов высокомолекулярных жирных кислот и состоят или только из жира кондитерского твердого на основе пластифициро­ванного саломаса, или с добавлением различных эмульгаторов, определяющих тип основы.

Коллаген (Collagenum) — основной белок соединительной тка­ни представляет значительный интерес как формообразователь для различных лекарственных форм. Он состоит из макромолекул трех-спиральной структуры. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка кожи крупного рогатого скота, в которой его содержится до 95 %.

Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фура-цилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, гемостатических, а также глазных пленок с антибиотиками. Удовлетворительные технологические и биологические свойства коллагена (отсутствие токсичности, хорошая резорбция, утили­зация в организме, стимуляция репаративных процессов) обес­печивают возможность широкого использования его при изготов­лении лекарственных форм.

Как формообразователи и стабилизаторы физико-химических процессов используют гели желатина.

Желатин (Gelatina) — высокомолекулярное вещество белко­вой структуры — получают при выпаривании обрезков кожи. Ос­новной аминокислотой желатина является гликокол (25, 5 %), со­держится также много аланина (8, 7%), аргинина (8, 2%), лей­цина (7, 1 %), лизина (5, 9%) и глютаминовой кислоты. Благода­ря высоким гелеобразующим свойствам его используют для из-

готовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул и других лекарственных форм.

Из неорганических полимеров наиболее часто в качестве фор­мообразователен используют бентонит, аэросил (оксил), тальк.

Бентонит (Bentonitum) — природный неорганический поли­мер. Встречается в виде минералов кристаллической структуры с частицами размером менее 0, 01 мм. Бентонитовые глины имеют сложный состав и представляет собой в основном алюмогидроси-ликаты с общей формулой: Al₂O₃ SiO₂ mН₂0. В их состав входит 90% оксидов алюминия, кремния, магния, железа и воды, при­сутствуют катионы К⁺, Na⁺, Са²⁺, Mg²⁺, поэтому глинистые ми­нералы могут вступать в ионообменные реакции. Это позволяет получать системы с заданными свойствами, так называемые мо­дифицированные бентониты. Последние активно взаимодейству­ют с водой. Вследствие образования гидратной оболочки частицы глинистых минералов способны прочно удерживать воду и набу­хать в ней, значительно увеличиваясь в объеме. Наибольшей набу-хаемостью обладают натриевые соли бентонитов (объем их увели­чивается в 17 раз), кальциевые соли (в 2, 5 раза), еще больше уве­личивается объем полусинтетических бентонитов — триэтанол-аминобентонитов (в 20 — 22 раза).

Бентониты биологически безвредны. Индифферентность к ле­карственным веществам, способность к набуханию и гелеобразо-ванию позволяют использовать их при производстве мазей, таб­леток, порошков для внутреннего и наружного применения, пи­люль, гранул. В концентрации 3 — 5 % их используют для стабили­зации суспензий. Бентониты обеспечивают мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ и стабильность лекарственных препаратов.

Аэросил (Aerosilum, Oxylum) — коллоидный кремния диоксид (SiO₂) представляет собой очень легкий, белый, высокодиспер­сный, микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойства­ми, относится к неорганическим полимерам. В водном растворе концентрацией 1—4% образует студнеобразные системы с гли­церином, маслом вазелиновым.

Его применяют для стабилизации суспензий с различной дис­персионной средой, что способствует лучшей фиксации суспен­зий на коже и усиливает терапевтический эффект. Загущающую способность аэросила используют при получении гелей для мазе­вых основ. В порошках его также применяют для предотвращения увлажнения гигроскопичных смесей и как диспергатор.

Адсорбционные свойства аэросила используют также в целях стабилизации сухих экстрактов (уменьшения их гигроскопично­сти). Добавление аэросила к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Он усиливает

вязкость суппозиторной массы, придает ей однородность, обес­печивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.

Эфиры целлюлозы занимают особое место среди ВМВ, используе­мых в технологии лекарственных форм. Физиологическая безвред­ность, ценные физико-химические и технологические свойства этих вспомогательных материалов позволяют применять их в качестве ста­билизирующих, пролонгирующих, основообразующих средств, а так­же для повышения качества многих лекарственных форм.

Общая формула целлюлозы: [С₆Н₇O(OH)₃ __xOR)_x]n.

В технологии используют простые и сложные эфиры целлю­лозы.

Метилцеллюлоза растворимая (Methylcellulosum solubile)

[С₆Н₇O₂(ОН)_3-x(ОСН₃)_х]n,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — степень полимеризации.

Относительная молекулярная масса метилцеллюлозы состав­ляет 150 000 — 300 000. Она представляет собой простой эфир цел­люлозы и метанола. Может иметь вид слегка желтоватого порош­ка, гранулированного или волокнистого продукта без запаха и вкуса. Растворяется в холодной воде, глицерине, не растворяется в горячей воде.

При изготовлении водных растворов метилцеллюлозу залива­ют кодой (половиной требуемого объема раствора), нагретой до температуры 80 —90 С. После охлаждения раствора до комнат­ной температуры добавляют остальную холодную воду. Охлаж­денные растворы прозрачны. При нагревании до температуры выше 50 °С водные растворы метилцеллюлозы обратимо коагули­руют. При охлаждении гель снова переходит в раствор. Растворы обладают выраженными поверхностно-активными свойствами (высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способ­ностями). При высыхании они образуют прозрачную прочную пленку.

В технологии в качестве загустителей и стабилизаторов приме­няют 0, 5— 1 % водные растворы. В таких же концентрациях метил-целлюлозу применяют для гидрофилизации липофильных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгиру­ющий компонент глазных капель. Глицерогели 3 — 8 % применяют как невысыхающие основы для мазей.

Na-карбоксиметилцеллюлоза (Methytcellulosum-natrium) — на­триевая соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты (Na-КМЦ):

[C₆H₇O₂(OH)₃(OCH₂COONa)_x]n,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — степень полимеризации.

Na-KMIi (молекулярная масса 75 000 — 85 000) — белый или слегка желтоватый порошок, либо волокнистый продукт без за­паха, растворимый в холодной и горячей воде. В разных концент­рациях (0, 5%, 1 %, 2%) применяют как пролонгатор действия лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных раство­рах, в качестве стабилизатора, формообразователя в эмульсиях и мазях (4 —6 %). Гели Na-КМЦ в отличие от гелей метилцеллюло-зы совместимы со многими консервантами.

Помимо МЦ и Na-КМЦ в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметилцеллюлозу и ацетилцеллю-лозу.

Поливинол (Polyvinolum) — наиболее распространенный син­тетический водорастворимый полимер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт — ПВС) — синтетический полимер али­фатического ряда, содержащий гидроксильные группы:

где п — число структурных единиц в макромолекуле полимера.

Поливинол представляет собой порошок белого или слегка жел­товатого цвета, растворимый в воде при нагревании. Обладает вы­сокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксиль-ных групп.

В технологии лекарственных форм 1, 4 — 2, 5% растворы ПВС применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий; 10 % растворы — в качестве основ для мазей и глазных пленок.

Поливинилпирролидон (Polyvinylpyrrolidonum) (ПВП) представ­ляет собой полимер N-винилпирролидона. Его получают при по­лимеризации мономера — винилпирролидона:

где п — степень полимеризации.

Поливинилпирролизон — бесцветный, прозрачный, гигроско­пичный полимер (молекулярная масса 10000—100 000). Наиболее широко применяют ПВП с молекулярной массой 12600 — 35 000. Он растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комп­лексы с лекарственными веществами (витаминами, антибиотика-

ми). ПВП используют в медицине и фармацевтической технологии как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компо­нент, наполнитель для таблеток и драже. Он также входит в состав плазмозаменителей, аэрозолей, глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для изготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.

Полиакриламид (Polyacrilamidum). В последние годы получили очень широкое распространение полиакриламид (ПАА) и его производные:

Полиакриламид — полимер белого цвета, без запаха, раство­рим в воде, глицерине. Получен и биорастворимый полимер, его широко используют для лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы. Растворы 1 % используют для про­лонгирования действия глазных капель. Успешно применяют и дру­гие виды лекарственных пленок-тринитролонг. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консерван­тами. Он перспективен для создания новых лекарственных форм.

Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxyda) (ПЭО) или полиэтилен-гликоли (ПЭГ) представляют собой полимеры этиленоксида

Н(-ОСН₂-СН₂-)nОН

которые получают путем полимеризации этиленоксида в присут­ствии воды и калия гидроксида.

Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В на­шей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимериза­ции (молекулярная масса 400 — 4 000). ПЭО-400 представляет со­бой вязкую прозрачную бесцветную жидкость, ПЭО-1500 — воски (температура плавления 35 — 41 °С), ПЭО-4000 — твердое ве­щество белого цвета с температурой плавления 53 — 61 °С.

Характерная особенность ПЭО заключается в хорошей раство­римости в воде, этаноле. Они не смешиваются с углеводородами и жирами, образуют с ними эмульсию; малочувствительны к из­менению рН, стабильны при хранении.

ПЭО обладают малой токсичностью, что обусловливает широ­кое применение в технологии изготовления мазей, эмульсий, сус­пензий, суппозиториев и других лекарственных форм. Основы для мазей чаще всего представляют собой композицию жидких и твер­дых ПЭО вязкопластичной консистенции. Однако они оказывают дегидратирующее действие на слизистые оболочки.

Способствовать формообразованию могут также наполните­ли, пластификаторы, регуляторы температуры плавления и дру­гие вспомогательные вещества, например, при изготовлении таб­леток, пилюльной массы (растительные порошки, глины и т. п.), наполнитель для изготовления тритураций (молочный сахар).

Как регуляторы температуры плавления в мазях, суппозитори­ях применяют воск или парафин. В качестве примера можно при­вести суппозитории с хлоралгидратом, когда вещество образует с жировой основой состав с понижением температуры плавления, вплоть до плавления при комнатной температуре, что нежела­тельно. В этом случае часть масла какао заменяют воском из расче­та 0, 7 г на 1, 0 г хлоралгидрата.

Стабилизаторы. Стабильность — это свойство лекарственных средств сохранять исходное качество в течение определенного времени с момента изготовления (выпуска).

Стабилизаторы имеют большое значение для сохранения ста­бильности гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий). Они позволяют изготовить и использовать лекарствен­ные препараты труднорастворимых или практически нераствори­мых лекарственных средств в воде и других дисперсионных сре­дах.

К стабилизаторам гетерогенных дисперсных систем можно от­нести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бен­тонитовые глины, аэросил, твины и спены, и ряд других ве­ществ. Нередко в целях снижения количества этих веществ и по­вышения их активности используют различные сочетания стаби­лизаторов.

К группе термодинамических (структурно-механических) ста­билизаторов дисперсных систем относятся следующиe вещества: диспергаторы, загустители, структурообразователи; ПАВ (эмуль­гаторы, стабилизаторы суспензий), т. е. вещества, способные по­вышать агрегативную и седиментационную устойчивость микро­гетерогенных систем.

Из большого многообразия веществ этой группы наибольшего внимания заслуживают ПАВ благодаря полифункциональности. По международной номенклатуре их называют тензиидами (от лат. tensio — натяжение). ПАВ — это, как правило, ВМВ или олигомеры, иногда низкомолекулярные вещества, которые обладают рядом специфических свойств:

имеют дифильный характер молекулы;

гидрофильные и липофильные группы в молекуле сбалансиро­ваны и характеризуются определенным значением гидрофильно-липофильного баланса;

обладают значительным дипольным моментом μ = eL, где е — величина заряда; L — расстояние между положительно и отрица­тельно заряженными группами и хорошо гидратирующимися по-

лярными группами, что обусловливает сродство ПАВ к воде. Гра­фически их иногда изображают в виде головастика, где голова — гидрофильные группы молекулы, а хвост — липофильный угле­водородный радикал (О—);

способны снижать межфазное натяжение, сосредоточиваясь на границе раздела фаз, образуя прочные пленки в виде моно- или полимолекулярного слоя.

Для ориентации в большом количестве ПАВ (в настоящее вре­мя известно более 1000) в 1949 г. была предложена классифика­ция на основе соотношения гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле ПАВ — гидрофильно-липофильного баланса. Послед­ний прямо пропорционален массе гидрофильных групп и умень­шается с увеличением липофила.

Все ПАВ имеют величину гидрофильно-липофильного балан­са на шкале от 0 до 40. Чем он меньше, тем больше сродство ПАВ к неполярным веществам. Так, например, при его значе­нии 3 — 6 ПАВ стабилизируют эмульсии типа «вода/масло» (гидрофилыю-липофильный баланс эмульгатора Т-2 равен 5, 5). С по­вышением баланса улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. При значе­ниях 7—9 они становятся смачивателями; при значениях 8—18 стабилизируют эмульсии типа «масло/вода» (гидрофильно-липо-фильпый баланс ГЛБ МЦ равен 10, 5), при значениях 15—18 и более ПАВ становятся солюбилизаторами (например, твин-80 (ГЛБ = 15) обладает высокой солюбилизирующей активностью в концентрации 0, 5%).

В основе классификации поверхностно-активных веществ ле­жит способность к диссоциации (ионизации). Их подразделяют на неионогенные и ионогенные.

Ионогенные классифицируют: на анионоактивные (натрие­вые, калиевые, кальциевые мыла), катионоактивные (соли чет­вертичных аммониевых оснований), амфотерные (амфолиты) — ведут себя как анионоактивные или катионоактивные в зависи­мости от рН.

Согласно научной литературе рекомендуется применять катио­ноактивные ПАВ в кислой среде, анионоактивные — в щелочной.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ обусловлен их спо­собностями:

адсорбироваться на поверхности твердых частиц или капелек жидкости, ориентируясь определенным образом;

снижать межфазное натяжение на границе раздела фаз и со­ответственно поверхностной энергии (энергии Гиббса), так как ∆G = Sσ; ∆G→min, если σ→min;

образовывать защитную пленку (моно- или полимолекулярный слои); сольватный слой; двойной электрический слой (в случае ионогенных ПАВ);

повышать вязкость (ВМВ — производные целлюлозы, напри­мер, в концентрации 5 — 7 % используют как основы для мазей).

Применение ПАВ и ВМВ — один из способов повышения хи­мической устойчивости лекарственных веществ. При этом стаби­лизирующее действие происходит путем мицеллообразования и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами. Напри­мер, анионоактивные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина — в 4 раза.

Неиногенные ПАВ. Наибольшее предпочтение отдают неионо-генным ПАВ, которые обладают следующими свойствами:

малочувствительны к изменению значения рН, способны про­являть свои свойства в любой среде; как правило, биологически безвредны; образуют стабильные эмульсии при содержании их в концентрации порядка десятых долей процента и не более 2 %.

Крахмал (Amylum) составляют полисахариды (97, 3 — 98, 9%), белковые вещества (0, 28—1, 5%), клетчатка (0, 2 — 0, 69%), ми­неральные вещества (0, 3 — 0, 62 %). Крахмал состоит из двух фрак­ций — амилозы и амилопектина. Молекула амилозы представляет собой длинную молекулу, состоящую из гликозидных остатков (до 700). Амилопектин имеет более сложное строение и состоит из разветвленных молекул, содержащих до 2000 остатков D-глюкопи-ранозы. Чем короч

⇐ Предыдущая567891011121314Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: