Технологии лекарственных форм

3. 1. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм

До 60-х гг. XX в. в фармации существовал унаследованный от предыдущего этапа развития товароведческий подход к характе­ристике лекарственных препаратов. Лекарственный препарат ха­рактеризовался как продукт, обладающий определенной массой (объемом), геометрической формой, внешним видом, концент­рацией лекарственных веществ.

Как уже было сказано, толчком к развитию биофармации как науки, изучающей зависимость фармакологического действия препарата от различных факторов, послужили полученные в экс­перименте на животных и в клинических исследованиях данные о значительном различии активности препаратов с одинаковой кон­центрацией действующего вещества, но полученных с использо­ванием разных технологий, вспомогательных веществ, оборудо­вания и т. п.

Были отмечены случаи терапевтической неэквивалентности, т. е. разной эффективности препаратов с равной дозой действую­щего вещества в одной и той же лекарственной форме, но изго­товленных различными производителями. Терапевтическая неэк­вивалентность была установлена для производных кумарина, ан­тибиотиков, стероидных гормонов, сульфаниламидов и других ле­карственных веществ. Для специалистов, занимающихся произ­водством и анализом лекарственных препаратов, этот факт ока­зался неожиданным.

Впервые основные положения биофармации были сформули­рованы в работах Дж. Вагнера (G. Wagner) и Дж. Леви (G. Lеvy). В нашей стране первые работы по биофармации были опублико­ваны П. Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И. С. Ажгихиным. С 1978 г. су­ществует комплексная программа по биофармации, которая по­стоянно совершенствуется.

Биофармация в современной технологии лекарственных форм служит научной основой поиска, создания, исследования и изго-, товления высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изу­чает зависимость фармакологической эффективности лекарствен­ных препаратов от следующих факторов:

химической природы лекарственного вещества и его концент­рации;

физического состояния лекарственного вещества (размера час­тиц, формы кристаллов, наличия или отсутствия заряда на по­верхности частиц и др.);

химической природы, физического состояния и концентрации вспомогательных веществ; вида лекарственной формы и способа введения;

фармацевтической технологии, применяемого в технологиче­ском процессе оборудования.

Взаимодействию клеток организма с лекарственным веществом предшествуют этапы:

высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы;

диффузии лекарственного вещества к биологической мембра­не, месту всасывания;

внедрения лекарственных веществ в мембраны, движения че­рез них, распределение в жидкостях, способствующих транспор­ту (кровь, лимфа);

взаимодействие лекарственного вещества с рецепторами.

Влияние перечисленных факторов на фармакологическую ак­тивность препаратов устанавливают, изучая их биологическую до- ступность фармакокинетическими и фармакодинамическими ме­тодами исследования.

Биологическую доступность характеризуют следующие показа­тели:

доля всосавшегося в кровь вещества от общего содержания его в лекарственной форме;

скорость появления в кровяном русле;

продолжительность сохранения определенной концентрации в организме.

При исследовании биологической доступности изучают: вы­свобождение из лекарственной формы; всасывание (адсорбцию) в кровь (лимфу, слезную жидкость и др.); транспорт, биотранс­формацию, распределение и выведение лекарственного вещества из организма.

Различают абсолютную и относительную биологическую до­ступность (Д_б). Первая — это доступность лекарственного вещества в стандартной лекарственной форме (например, раствор для внутри­венного введения). Относительная может быть выражена в процентах:

где В — количество вещества, всосавшееся при введении исследуе­мой лекарственной формы; А — количество вещества, всосавшее­ся после введения стандартной лекарственной формы.

Под биотрансформацией понимают совокупность химических (биохимических) изменений вещества в организме.

Фармакокинетика характеризует изменения концентрации фар­макологических или лекарственных веществ в течение опреде­ленного времени в биологических жидкостях, органах и тканях. Фармакодинамика описывает изменения морфологических пока­зателей, физиологических функций, различных биологических процессов в зависимости от скорости поступления лекарствен­ного вещества в биологические жидкости и от его концентрации в них.

При разработке новых лекарственных препаратов обязательно учитывают химический состав и физическое состояние лекарствен­ного вещества и подбирают рациональную лекарственную форму. При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного препарата. Например, в офтальмологии применя­ют глазные капли, глазные пленки. В том случае, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества, например атропина сульфата, расширяющего зрачок для просмотра сосудов глазного дна, более рационально использовать его в глазных кап­лях. В то же время, пилокарпина гидрохлорид, используемый при лечении глаукомы (повышенного внутриглазного давления), це­лесообразно применять в виде глазных пленок. Это позволяет со­кратить введение препарата до 1—2 раз в сутки по сравнению с глазными каплями, которые применяют с интервалом в 2 — 3 ч. В настоящее время созданы интраокулярные лекарственные плен­ки, созданные на основе коллагена, синтетических или полусинтетических полимеров.

Пленки используют в хирургической практике. Их вводят в пе­реднюю камеру глаза при хирургических вмешательствах, чтобы исключить повторное инфицирование глаза, которое может воз­никнуть на 5 — 7-е сутки после операции. Пленки, содержащие соответствующие лекарственные вещества, могут заменить суб-конъюнктивальные инъекции.

Правильный выбор лекарственной формы — необходимое усло­вие обеспечения оптимального действия лекарственного вещества. Лекарственная форма оказывает значительное влияние на дей­ствие включенного в нее вещества. Сравнительная оценка порош­ков, таблеток, суппозиториев, растворов, ректальных мазей, со­держащих ацетилсалициловую кислоту, эфедрина гидрохлорид, эуфиллин, стрептоцид, сульфадиметоксин, витамин К в одина­ковых концентрациях, показала, что существует значительная раз­ница в скорости всасывания и времени нахождения в организме. При введении экстракта сенны слабительный эффект (в опытах на кошках) наступал при использовании суппозиториев через 3, 0 — 3, 5 ч, порошка — через 4 ч, таблеток — через 7 ч.

Наибольшее влияние на биологическую доступность при изго­товлении лекарственных препаратов по индивидуальным рецеп­там оказывают физическое состояние лекарственного вещества, 40

правильный выбор вспомогательных веществ и фармацевтическая технология.

Многие лекарственные вещества существуют в нескольких по­лиморфных модификациях, различающихся фармакологической активностью. Например, сульфадиметоксин, резорцин имеют две полиморфные формы, ацетилсалициловая кислота — пять. Хлор-амфеникол пальмитат, применяемый в педиатрии, имеет три кристаллические модификации (А, В, С) и одну аморфную. Наи­большая активность установлена для кристаллической формы В. Чаще более активными формами являются аморфные. Напри­мер, кристаллическая форма новобиоцина практически не вса­сывается по сравнению с аморфной. Полиморфные превраще­ния возможны в процессе очистки, изготовления препарата, при нарушении условий хранения. Например, стрептоцид имеет три модификации, при этом если его измельчают более 10 мин, тре­тья активная форма переходит в неактивную, что следует учиты­вать при изготовлении порошков, суспензий, мазей суспензи­онного типа и др.

Знание свойств лекарственных и вспомогательных веществ (ха­рактер кристаллов, растворимость в том или ином растворителе, степень гидрофильное™ и др.) позволяет выбрать оптимальный вариант технологии. Если лекарственное вещество невозможно ввести в растворенном виде, его измельчают, солюбилизируют или подвергают иным технологическим операциям.

Вопросам измельчения в фармацевтической технологии при­дают особое значение. Размер частиц в значительной степени вли­яет на фармакологическую активность препарата. Известно, что с уменьшением размера частиц и увеличением свободной поверх­ности резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества — энергия Гиббса (G_max) в изобарно-изотермическом процессе.

Измельчение может существенным образом влиять на фарма­кологическую активность лекарственных веществ вследствие из­менения процессов их всасывания. При тонком измельчении ле­карственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее уча­ствуют в биохимических реакциях в соответствии со вторым нача­лом термодинамики, указывающим естественное направление процесса (G_max→ G_min). Например, применение гризеофульвина, сульфаниламидов, ацетилсалициловой кислоты в виде порошков с размером частиц 2 — 5 мкм повышает их эффективность по срав­нению с промышленными таблетированными образцами вдвое. Это позволяет снизить концентрацию вещества, опасность токсиче­ского действия, повысить экономический эффект без ущерба для фармакологического действия.

Однако высокая дисперсность может привести к снижению фармакологической активности в результате:

гидролитической деструкции, снижения стабильности в при­сутствии пищеварительных ферментов из-за значительной поверх­ности контакта вещества с биологической жидкостью;

увеличения побочного действия, токсичности (из-за быстрого всасывания, создания высоких концентраций в крови);

слишком быстрого выведения лекарственного вещества из орга­низма;

химической деструкции веществ под действием кислорода, уг­лерода диоксида и др.;

адсорбции из воздуха на поверхности частиц газов, влаги, пыли;

сорбции вещества на стенках измельчающей и другой аппара­туры (производственные потери);

агрегации, агломерации, конденсации частиц, что отразится на скорости растворения и всасывания.

Получение оптимального размера частиц, равномерное распре­деление лекарственного вещества в общей массе (объеме) препа­рата, т. е. достижение однородности при минимальном количе­стве вспомогательных веществ — основная задача технолога. Осо­бенно усложняется эта задача при изготовлении порошков, су­спензий, суспензионных мазей и др. Необходимый размер частиц порошка получают при следующих условиях: правильном выборе ступки или иного измельчающего аппарата; соблюдении опреде­ленной последовательности измельчения и смешивания, особых правил и приемов технологии, оптимального времени измельче­ния.

Неменьшее значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. Ни один из фарма­цевтических факторов не оказывает столь сложного и значитель­ного влияния на действующие вещества, как вспомогательные ингредиенты. Они не являются индифферентными и всегда, так или иначе, влияют на процесс высвобождения и всасывания ле­карственного вещества. Поэтому в каждом конкретном случае вы­бор вспомогательного вещества должен быть индивидуальным по отношению к лекарственному веществу.

Среди факторов, оказывающих значительное влияние на вы­свобождение лекарственных веществ из мазей и суппозиториев, следует отметить основу, ее тип (гидрофильная, гидрофобная, дифильная), вязкость, физико-химические свойства составляющих ее вспомогательных веществ, концентрацию применяемых эмуль­гаторов, поверхностно-активных веществ (ПАВ), активаторов или пролонгаторов всасывания. Вязкость, например, влияет на ско­рость высвобождения лекарственных веществ из мази (их диффу­зию), дальнейшее всасывание или местное воздействие на клетки кожи, слизистой оболочки или рецепторы.

При исследовании влияния вида основы и применяемых ПАВ установлено, например, что стрептомицина сульфат ограничен-

но всасывается при ректальном введении суппозиториев, изго­товленных на основе масла какао. Добавление ПАВ (наилучший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови кроликов терапевтические концентрации антибиотиков (выше 15 мкг/мл) в течение 4 ч и обеспечить противотуберкулезное действие.

Хорошо известна способность диметилсульфоксида (димексида, ДМСО) легко проникать через неповрежденную кожу, транс­портировать, депонировать и пролонгировать поступление лекар­ственных веществ в организм.

Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет сни­зить концентрацию лекарственного вещества при сохранении те­рапевтического эффекта.

Влияние технологического процесса на фармакологическую активность препарата чрезвычайно велико. Совершенствование технологии, выбор оптимального варианта изготовления, приме­нение современных средств механизации приводит к повышению качества препарата. Улучшаются физико-химические характери­стики лекарственной формы, однородность, повышается анти­микробная стабильность, что исключает разрушающее действие ферментов микроорганизмов, материалов аппаратуры и других по­вреждающих факторов.

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: