Клиническая фармакология цефалоспоринов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Цефалоспорины - бета-лактамные антибиотики, обладают сильным бактерицидным действием, синергизмом с аминогликозидами, широким терапевтическим диапазоном, низкой токсичностью. Выделяют четыре поколения.

Побочные эффекты. В целом хорошо переносят­ся больными, могут вызвать аллергические реакции, вероятность развития которых (особенно на препараты 1 поколения) выше при наличии аллергии к пенициллинам, перекрёстную аллер­гию, тошнота, рвота, диарея.

Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.

I поколение: Цефазолин и цефалексин - широкого спектра, активны в отношении грамположительных кокков (кроме МRSА и энтерококков).

Спектр противомикробного действия — стрептококки, стафило­кокки (включая РRSА), некоторых грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, индолотрииательного протея) значительно ниже, чем у цефалоспоринов II—IV поколений. К препаратам резистентны МRSА, энтеро­кокки, листерии, большинство штаммов Haemophilusinfiuenzaeи энтеробактерий.

Фармакокинетика - парентерально цефазолин распределяется во мно­гие органы и ткани, плохо проникает через ГЭБ, в предстательную железу, создаёт стабильные концентрации в крови и моче при введе­нии 2-3 раза в сутки (Т_1/2 около 2 ч), выводится в неизменённом виде преимущественно с почками (80%), а также частично с жёлчью.Цефалексин хорошо всасывается в ЖКТ (95%). Наиболее высокие концентрации препарата создаются в костной ткани, плевральной жидкости, жёлчи, моче. Т_1/2 равен 1 ч.Показания — стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, антибиотикопрофилактика в пред- и послеоперационный периоды.

II поколение: Основное отличие от I поколения — более высокая активность в отношении грамотрицательной микрофлоры: Наетophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis, некоторых штаммов клебсиелл, протея и др.

Цефуроксим – парентерально, хорошо прони­кает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, выводится преимущественно почками. Т_1/2 = 1,5 ч. Применяют при среднем отите, синусите, обострение хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, мочевыводящих путей, сепсисе, антибиотикопрофилактике в пред- и послеоперационный период.

Препараты, содержащие цефуроксима аксетил, для приёма внутрь и представляют собой пролекарство. Биодоступность увеличивается при приёме во время или сразу после еды (50-70%). В процессе всасывания препарат подвергается гидролизу с высвобождением цефуроксима. Выводится почками. Т_1/2 равен 1,5 ч. Применяют по тем же показаниям, что цефуроксим (кро­ме антибиотикопрофилактики). Эффективно ступенчатое применение препаратов цефуроксима: сначала парентерально, затем внутрь.

Цефаклор — для приёма внутрь. По сравнению с цефуроксимом менее активен в отношении пневмококка и H. Influenzae,имеет более высокую биодоступность (90-95%), но более короткий Т_1/2 (0,5-1 ч). Применяется по тем же показаниям, что и цефуроксим для перорального приёма, однако не создаёт терапевтических концентрациям жидкости среднего уха, поэтому неэффективен при среднем отите.

III поколение: высокоактивны в отношении грамотрицательных энтеробактерий, включая нозокомиальные полирезистентные штаммы. Некоторые препараты (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. При тяжёлых и смешанных инфекциях эти препара­ты следует комбинировать с аминогликозидамн II-Ш поколений, метронидазолом, ванкомишшом. Препараты для приёма внутрь - при среднетяжёлых внебольничных инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, а также как второй этап ступен­чатой терапии после применения парентеральных цефалоспоринов. Цефотаксим — первый, «базовый» цефалоспорин III поколения. В настоящее время вместо него чаще применяют цефтриаксон, так как последний фармакоэкономическк более выгоден.

Спектр активности Цефотаксим эффективен в отношении стрептококков, пепициллинрезистентных пневмококков, на стафилококки дей­ствует слабее, чем цефалоспорины I-II поколений, обладает высокой активностью в отношении гонококков, менингококков, Наетophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis, многих грамотрицательных энтеробактерий (кишечной палочки, Рroteusvulgaris, цитробактеров, серраций и др.). Цсфтриаксон по спектру активности сходен с цефотаксимом.Цефтазидим в отличие от цефотаксима действует на синегнойную палочку (превосходит по активности аминогликозиды и ципрофлоксацин), менее активен в отношении грамположительных кокков.Цефоперазон также действует на синегнойную палочку, но сла­бее, чем цефтазидим.

Фармакокинетика Цефотаксим хорошо проникает в различные ткани и органы, в том числе через ГЭБ. Большая часть дозы метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками. Т_1/2 цефотаксима равен 1 ч, метаболитов — 1,5 ч.

Цефтриаксон отличается от цефотаксима более длительным Т_1/2 5—7 ч (самый большой среди всех цефалоспоринов), поэтому его можно назначать 1 раз в сутки (при менингите 2 раза в сутки), высо­кой степенью связывания с белками плазмы (не применяют у новорождённых в связи с опасностью вытеснения билирубина из связи с белками), выведением из организма как почками, так и с жёлчью (нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточнос­ти). В жёлчи препарат может образовывать кальциевую соль, вызы­вающую сгушение желчи (псевдолитиаз), поэтому не рекомендовано его применение при инфекциях желчевыводящих путей.Цефтазидим имеет более длительный, чем у цефотаксима, Т_1/2 (2 ч).

Цефоперазон также имеет два пути выведения из организма — с жёлчью (преимущественно) и почками, поэтому при почечной недо­статочности дозу препарата не снижают. Он хуже, чем цефтриаксон, проникает через ГЭБ, Т_1/2 равен 2 ч, может вызывать гипопротромбинемию и связанные с ней кровотечения, оказывает дисульфирамоподобное действие, сохраняющееся в течение 48 ч после отмены препарата.

Показания к применению цефотаксима — тяжёлые формы си­нусита, внебольничная и нозокомиальная пневмонии, тяжёлые инфекции мочевыводяшнх путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, кишечные инфекции (шигеллёз, сальмонеллёз), внутрибрюшные инфекции, инфекции малого таза, менингит, сеп­сис, гонорея.

Цефтриаксон по тем же показаниям, что цефотаксим и при остром среднем отите, бактериальном эндокардите и клещевом боррелиозе.

Цефтазидим при инфекции, вызванной синегнойной палочкой (в том числе менингите), нозокомиальной пневмонии, тя­жёлых инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекци­ях и инфекциях органов малого таза (в сочетании с препаратами, дей­ствующими на анаэробную микрофлору). Показания к применению цефоперазона такие же, как и у цефотаксима (кроме менингита и гонореи). При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных. В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция.

Цефиксим —для приёма внутрь. Активнее, чем пероральные цефалоспорины II поколения, в отношении грамотрипательных микроорганизмов (Наетophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis, гоно­кокков, энтеробактерий). Хорошо действует на стрептококки, по ак­тивности в отношении пневмококков и стафилококков уступает цефуроксиму. Биодоступность равна 50%, выводится преимущественно почками, частично с жёлчью; Т_1/23-4 ч. Препарат применяют при обострении хронического бронхита, вызванного Н. influenzae или М. catarrhalis, инфекциях мочевыводящих путей, шигеллёзе, гонорее, а также при ступенчатой терапии после парентеральных цефалоспоринов III - IV поколений.Цефтибутен по свойствам и показаниям к применению аналоги­чен цефиксиму, но имеет более высокую биодоступность.

IV поколение: более резистентны, чем препараты пре­дыдущих поколений, к действию бета-лактамаз, вырабатываемых нозокомиальными штаммами энтеробактерий. По сравнению с цефалоспоринами III поколения они более активны в отношении грамположительных кокков. Обладают антисинегнойной активностью. Основной цефалоспорин IV поколения — цефепим.

Цефепим действует на стрептококки, стафилококки (кроме МRSА), менингококки, синегнойную палочку. К препарату высокочувствительны энтеробактерии (кишечная палочка, протеи, клебсиеллы, серрации и др.), включая ряд штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III поколения. По антианаэробной активности не отличается от пенициллинов. Цефепим проникает через ГЭБ. Т_1/2 приблизительно 2 ч., назначают при тяжёлых, преимущественно нозокомиальных, ин­фекциях, в том числе пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекциях и инфекциях малого таза (в сочетании с метронидазолом), кожи, мяг­ких тканей, костей, суставов, сепсисе.

Комбенированные препараты Цефоперазон + сульбактам (ингибитор бета – лактамаз) активнее цефоперазона в отношении микроорганизмов, вырабатывающих бета - лактамазы (например, многих грамотрицательных энтеробактерий, акинетобактера). В отличие от всех других цефалоспоринов действует на неспорообразующие анаэробы, поэтому при инфекциях брюшной полости и малого таза его можно применять в виде мо­нотерапии. По другим характеристикам и показаниям к применению не отличается от цефоперазона.