Противогерпетические средства

Вирусы герпеса (от греч. herpes - ползучий) относят к ДНК-содержащим вирусам, восемь видов которых патогенны для человека и способны вызывать различные заболевания (табл. 39.1).

Таблица 39.1. Вирусы герпеса человека и вызываемые ими заболевания

Вирусы герпеса человека	Заболевания
Альфа-герпес-вирусы
Вирус простого герпеса типа 1. Herpes simplex-1	Поражения кожи и слизистых оболочек(губ, лица), глаз (конъюнктивиты, кератиты), нервной системы (невриты, менингиты, энцефалиты), генерализованные (гепатиты, пневмонии)
Вирус простого герпеса типа 2. Herpes simplex-2	Генитальный герпес
Вирус герпеса типа 3. Varicella zoster	Опоясывающий лишай, ветряная оспа
Бета- и гамма-герпес-вирусы
Вирус герпеса типа 4. Вирус Эпштейна-Барр	Инфекционный мононуклеоз, назофарингеальная карцинома
Вирус герпеса типа 5. Цитомегаловирус	Ретинит, пневмония, колиты, эзофагиты, инфекции новорожденных
Вирус герпеса типа 6	Синдром хронической усталости, внезапная экзантема новорожденных, лимфаденит, злокачественная лимфома
Вирус герпеса типа 7	Синдром хронической усталости, мононуклеоз, гепатит, энцефалит
Вирус герпеса типа 8	Саркома Капоши

39.1.1. Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы

Средства, применяемые при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса и варицелла зостер

Ацикловир (зовиракс♠, виролекс♠).

Механизм действия. Избирательность действия ацикловира по отношению к клеткам, инфицированным вирусами герпеса, связана с его взаимодействием с вирусными ферментами тимидинкиназой и ДНК-полимеразой. Включаясь в цепь ДНК, ацикловир-монофос-фат из-за отсутствия 3'-гидроксильной группы, необходимой для присоединения к цепи следующего нуклеотида, вызывает терминацию цепи ДНК, прекращая ее дальнейший рост. При связывании ДНК-полимеразы с конечным участком цепи ДНК происходит необратимое ингибирование этого фермента..

Показания к применению. Ацикловир наиболее эффективен в отношении альфа-герпес-вирусов.

Фармакокинетика. При приеме внутрь ацикловир всасывается не полностью (биодоступность - 15-30%), хорошо проникает во все органы и ткани, в том числе в ткани мозга и через плаценту, обнаруживается в грудном молоке. Аци-кловир метаболизируется в печени, выводится в основном почками. Период полуэлиминации составляет 2,5-3,3 ч, но при хронической почечной недостаточности удлиняется до 20 ч. При нанесении на пораженную кожу умеренно всасывается в кровь.

Для повышения биодоступности был создан препарат валацикловир (валтрекс♠), который быстро превращается в ацикловир в процессе пресистемного метаболизма под действием эстераз.В отличие от ацикловира всасывание валацикло-вира происходит при участии транспортеров. При этом биодоступность ацикловира повышается до 70%. Препарат применяют в виде таблеток. Показания к применению те же, что и у ацикловира.

Побочные эффекты. достаточно безопасен и хорошо переносится больными

Пенцикловир. По спектру действия сходен с ацикловиром.

По механизму действия пенцикловир близок к ацикловиру, Пенцикловир (фенистил пенцивир♠) применяют местно при рецидивирующем простом грпесе, наносят на пораженные участки кожи. Биодоступность 5%.

Фамцикловир после всасывания из кишечника метаболизи-руется с образованием активного соединения пенцикловира.

Идоксуридин -, применяется в виде глазных капель (керецид♠, офтан иду* и др.) для местного лечения кератита и конъюнктивита, вызванного вирусами простого герпеса (апплици-руют каждый час, ночью - через 2 ч). Вследствие высокой токсичности препарат не используют для резорбтивного действия. При местном применении может вызывать контактный дерматит век, помутнение роговицы и аллергические реакции.

Тромантадин (виру-мерц серол♠) предназначен исключительно для местного применения в виде геля при герпетических поражениях кожи и слизистой оболочки, вызванных вирусами простого герпеса и ва-рицелла зостер (опоясывающий лишай). Средства, применяемые при цитомегаловирусной инфекции

Ганцикловир (цимевен♠, зирган♠)

Механизм действия. Ганцикловир ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и синтез ДНК герпес-вирусов. По механизму действия ган-цикловир сходен с ацикловиром Показания к применению. эффективен против цитомегаловирусов и является основным препаратом для лечения вызванных этим вирусом инфекций (ретинит, колит, эзофагит, пневмония, генерализованные инфекции при СПИДе, профилактика после трансплантации органов и тканей, инфекции новорожденных). Препарат применяют внутривенно и внутрь вместе с приемом пищи. В связи с тем, что после приема внутрь ганцикловир всасывается медленно и не полностью (биодоступность составляет около 10%), предложен препарат валганцикловир - валиловый эфир ганцикловира.

Балганцикловир - пролекарство. Этот препарат отличается хорошим всасыванием и обеспечивает более высокую биодоступность ганцикловира (порядка 60%). Валганцикловир (вальцит♠) принимают внутрь во время еды при цитомегаловирусном ретините и для профилактики цитомегало-вирусных инфекций после трансплантации органов.

Побочные эффекты. Ганцикловир оказывает угнетающее действие на костномозговое кроветворение, вызывая такие тяжелые осложнения,как нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения. При введении ганцикловира возможны флебиты в месте инъекции, диарея, неврологические нарушения (атаксия, парестезии), аритмии, нарушение функций печени и почек, отслойка сетчатки и многие другие не менее серьезные осложнения.

Проблему лечения инфекций, вызванных цитомегаловирусами, резистентными к ганцикловиру вследствие мутаций гена UL97, кодирующего синтез фосфотрансферазы, можно решить с помощью препаратов, не требующих фосфорилирования на раннем этапе. Такой препарат - цидофо-вир, нуклеотидный аналог цитидина, который уже имеет одну фосфатную группу и поэтому не фосфорилируется на раннем этапе при участии вирусного фермента.

39.1.2. Ненуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы

Фоскарнет натрия - неорганическое соединение, производное пиро-фосфата, эффективное в отношении всех герпес-вирусов и ВИЧ.Фоскарнет ингибирует ДНК-полимеразу вирусов герпеса и обратную транскриптазу ВИЧ, обратимо и неконкурентно блокируя место связывания этих ферментов с пирофосфатом. Фоскарнет имеет низкую биодоступность при введении внутрь. Препарат вводят внутривенно при цитомегаловирусном ретините (у больных СПИДом) и других инфекциях, вызванных цитомегаловирусами.

2. СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ)

39.2.1. Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Зидовудин (азидотимидин♠, ретровир♠)

Механизм действия. Зидовудин - синтетический аналог тимидина, связанный со структурно измененной дезоксирибозой, в которой ги-дроксильная группа в 3'-положении замещена на 3'-азидо-группу. Зидовудин ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ в большей степени, чем клеточную ДНК-полимеразу (в основном действуя на мито-хондриальный фермент). Именно это определяет относительную специфичность зидовудина по отношению к вирус-инфицированным клеткам.

Показания к применению. Зидовудин эффективен при инфекциях, вызванных вирусами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Препарат применяют как на ранних, так и на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, а также для профилактики трансплацентарного инфицирования плода. Зидовудин применяют внутрь в виде таблеток и капсул, выпускают также в виде растворов для приема внутрь и внутривенного введения.

Зидовудин хорошо всасывается в ЖКТ, но биотрансформируется при первом прохождении через печень, по этой причине его биодоступность составляет 65%. Зидовудин проникает практически во все ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер. Активная форма - зидовудин-трифосфат - в клетках находится дольше (t_1/2 3-4 ч), чем сам зидовудин в плазме крови (t_1/2 1 ч). Именно этим определя-ется продолжительность действия препарата. Зидовудин экскретируется почками в неизмененном виде и в виде глюкуронидов.

Побочные эффекты.: анемию, нейтропению, тромбоцитопению, поэтому при его применении необходимо контролировать картину крови. Зидовудин может вызвать миопатию, что связывают с ингибированием синтеза ДНК в митохондриях клеток. Есть сообщения о гепатотоксическом действии с развитием стеатоза и ацидоза. При применении препарата могут возникать головная боль, возбуждение, бессонница, миалгия, парестезии, снижение аппетита, диарея, высыпания на коже, лихорадка, но эти побочные эффекты, как правило, проходят в течение нескольких недель.

Помимо зидовудина для лечения инфекций, вызванных ВИЧ, используют и другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, в том числе аналог тимидина - ставудин (зерит^♠), аналог гуанина - абакавир (зиаген^♠), аналог аденина - диданозин (видекс^♠), аналоги цитидина - зальцитабин (хивид♠), ламивудин (эпивир♠, зеффикс♠) и эмтрицитабин. Все эти препараты эффективно ингибируют синтез вирусной ДНК, действуя подобно зидовудину, и таким образом подавляют репликацию ВИЧ. Большинство из них, так же как зидовудин, ингибируют синтез мито-хондриальной ДНК, оказывая такие же побочные эффекты (в том числе кроветворение).

Тенофовир - эффективен в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В. Тенофовир-дифосфат включается в цепь ДНК вместо природного фосфата дезоксиаденозина и вызывает терминацию этой цепи. Тенофовир применяют при лечении ВИЧ-инфекций у взрослых, а также при гепатите В.

39.2.2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз (сустива♠, стокрин♠) хорошо всасывается из кишечника (биодоступность около 50%), применяется внутрь, t_1/2 составляет 40-55 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в день. Побочные эффекты со стороны ЦНС наиболее часто проявляются в виде головокружения, нарушения концентрации, дисфории, бессонницы, но могут возникать и более серьезные психозоподобные эффекты в виде бреда и галлюцинаций, депрессии или мании в особенности в начале лечения. Общий побочный эффект для всех ненуклеозидных препаратов - довольно частое появление сыпи. Из-за возможного тератогенного эффекта эфавиренз противопоказан при беременности.

Невирапин (вирамун♠) имеет высокую биодоступность (90%), при приеме внутрь t_1/2 в начале лечения составляет 45 ч, но впоследствии уменьшается до 20-30 ч, что связано с аутоиндукцией ферментов, метаболи-зирующих препарат. Основные побочные эффекты - сыпь, повышение печеночных трансаминаз, гепатиты (с возможным смертельным исходом).

39.2.3. Ингибиторы вирусных протеаз (ингибиторы созревания вируса)

Первым препаратом был саквинавир (инвираза^♠), затем появились ритонавир (норвир^♠), индинавир (криксиван^♠), нелфинавир (вирасепт^♠), ампренавир (агенераза♠), лопинавир, атазанавир (реатаз♠) и другие препараты. Комбинированный препарат лопинавира с ритонавиром выпускается под названием калетра^♠.

Общим для ингибиторов протеазы являются некоторые фармакоки-нетические характеристики, в частности для них характерны высокая степень связывания с белками плазмы крови, метаболическая инактивация в печени при участии изофермента СYР3А4 и ингибирование этого изофермента, что определяет участие этих препаратов в лекарственном взаимодействии.

Показания к применению. Ингибиторы протеазы назначают в составе комбинированной терапии одновременно с ингибиторами обратной транскриптазы при ВИЧ-инфекции у взрослых и детей.

Побочные эффекты. Наиболее частые для большинства препаратов этой группы - побочные эффекты со стороны ЖКТ (боли в животе, диарея, тошнота, рвота), которые исчезают через месяц после начала лечения. К более серьезным осложнениям при длительном приеме препаратов относят повышение уровня атерогенных липопротеинов в плазме крови, липодистрофию, отмечается также повышение глюкозы в крови, риск развития сахарного диабета, нефролитиаза, поражения печени.

39.2.4. Ингибиторы адсорбции и проникновения вируса в клетку

Энфувиртид (фузеон^♠) назначают взрослым при инфекции, вызванной ВИЧ-1, при недостаточной эффективности проводимой противовирусной терапии. Энфувиртид рекомендуют назначать вместе с другими препаратами против ВИЧ. Препарат эффективен при множественной резистентности ВИЧ. В отличие от других средств против ВИЧ энфувир-тид вводят парентерально. При подкожном введении биодоступность составляет 84%. Наиболее частые побочные эффекты связаны с местными реакциями на подкожное введение: боль и уплотнение в месте введения, эритема, зуд, киста, редко абцессы и флегмона.

Маравирок (целзентри^♠) препятствует связыванию gp120 вируса с хе-мокиновым CCR5-рецептором клеточной мембраны и таким образом нарушает адсорбцию вирусов на поверхности клеток. Маравирок не эффективен против ВИЧ, проявляющих тропизм (способность связываться) к CXCR4-рецепторам. Маравирок назначают при развитии резистентности ВИЧ к другим антиретровирусным средствам. Препарат принимают внутрь (биодоступность составляет 23-33%), метаболизируется при участии СYР3А4, поэтому при одновременном приеме с ингибиторами или индукторами этого изофермента назначается в разных дозах (150 мг или 600 мг соответственно) 2 раза в день. Препарат переносится хорошо. Есть сообщения о единичных случаях гепатотоксического действия.

39.2.5. Ингибиторы интегразы

Ралтегравир (инсентресс^♠) блокирует каталитический центр интегра-зы. Препарат назначают взрослым при инфекциях, вызванных ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Биодоступность при введении внутрь зависит от характера пищи (жирная пища повышает биодоступность приблизительно в 2 раза). Препарат переносится хорошо. Из побочных эффектов отмечают головную боль, тошноту, повышенную утомляемость.

.3. СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕПРОДУКЦИЮ ВИРУСОВ ГРИППА

Вирусы гриппа относят к РНК-содержащим вирусам (ортомиксови-русам) и в зависимости от рибонуклеопротеинов, входящих в их состав, подразделяют на три типа - А, В и С. Наиболее контагенозный - вирус типа А.

39.3.1. Ингибиторы депротеинизации вируса

Амантадин и римантадин блокируют М2-протоновые каналы и, препятствуя ацидификации внутренней среды вириона, нарушают процесс диссоциации рибонуклеопротеинов от белкового матрикса и высвобождения вирусного генома). Таким образом, эти препараты действуют на раннем этапе репродукции вируса и поэтому более эффективны для профилактики гриппа А или на начальной стадии заболевания. Есть данные о их возможном влиянии и на более поздней стадии, связанном с изменением конформации гемагглютинина.

Амантадин (мидантан♠, ПК-Мерц♠) В качестве противовирусного средства эффективен только против вирусов гриппа типа А. Принимают внутрь после еды (биодоступность более 90%).

Римантадин (ремантадин^♠, орвирем^♠) эффективен только при гриппе типа А (вирусы гриппа В не имеют белка М2), применяют в основном для профилактики заболевания в период эпидемий (эффективен в 70- 90% случаев) и для лечения в начале заболевания (способствует облегчению и более быстрому исчезновению симптомов). Принимают внутрь после еды (биодоступность составляет более 90%). Как и амантадин, проникает через ГЭБ и плаценту. Для римантадина в отличие от амантадина характерны интенсивный метаболизм (75%) и более продолжительный период полуэлиминации (24-36 ч).

К наиболее выраженным побочным эффектам римантадина и аман-тадина относят бессонницу, атаксию, неспособность концентрировать внимание и некоторые другие нарушения со стороны ЦНС, возникающие реже при приеме римантадина. Отмечают побочные эффекты со стороныЖКТ (потеря аппетита, боль в животе, тошнота). В процессе применения достаточно часто (30% в течение 5 дней) может развиться резистентность к препарату.

39.3.2. Ингибиторы высвобождения вируса из клетки

Ингибиторы нейраминидазы

Занамивир ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа А и В, действуя на этот фермент в концентрациях, в 100 раз меньших, чем на нейраминидазу клеток млекопитающих и других микроорганизмов.

Занамивир (реленза^♠) рекомендован для профилактики и лечения гриппа типов А и В у взрослых и детей старше 5 лет. Препарат применяют местно в виде ингаляций (так как биодоступность занамивира при введении внутрь составляет менее 5%), при этом только около 15% ЛВ достигает нижних отделов дыхательных путей, около 80% концентрируется в ротовой полости и глотке. В кровь всасывается 5-20% ЛВ и выводится почками в неизмененном виде.

При применении препарата отмечены случаи затрудненного дыхания, редко - бронхоспазм, возможны аллергические реакции в виде крапивницы, отека гортани (очень редко). Занамивир не рекомендуют применять больным с заболеваниями дыхательных путей, такими как бронхиальная астма или ХОБЛ.

Осельтамивир Биодоступность активного вещества при приеме осельтамивира составляет около 80%. Осельтамивир карбоксилат выводится почками в неизмененном виде (t_1/2 составляет 6-10 ч).Осельтамивир (тамифлю^♠) рекомендован для лечения гриппа А и В у взрослых и детей старше 1 года (дозирование для детей младше 12 лет проводят в зависимости от массы тела). Начинать прием препарата следует в течение 2-х первых дней после появления симптомов заболевания. Препарат также применяют для профилактики гриппа во время сезонных вспышек заболевания.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе (по-видимому, в связи с местнораздражающим действием), как правило, проходят через 1-2 дня и могут быть уменьшены при приеме препарата вместе с пищей. Среди других побочных эффектов отмечают бессонницу, головокружение, головную боль.

4. ДРУГИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

39.4.1. Интерфероны

⇐ Предыдущая234567891011Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: