Клиническая фармакология макролидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Основа химической структуры макролидов — макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от количества атомов углерода в кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды. Бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием биосинтеза белка на рибосомах микробной клетки, а в больших дозах - бактерицидный эффект

14-членные (время-зависимые):

Природные - Эритромицин

Полусинтетические - Кларитромицин, Рокситромицин

15-членные (азалиды – С-зависимые):

Полусинтетические – Азитромицин (Азивок, Сумамед)

16-членные (время-зависимые):

Природные - Спирамицин, Джозамицин, Мидекамицин

Полусинтетические - Мидекамицина ацетат

 

Побочные эффекты. Макролиды считают одним на наиболее бе­зопасных классов антимикробных препаратов. Наиболее часто по­бочные эффекты со стороны ЖКТ (боли, тошноту, рвоту) вызывают 14-членныс макролиды. Эритромицин может вызвать пилоростеноз у новорождённых (поэтому им предпочтительнее назначение 16-членных макролидов). Аллергичес­кие реакции очень редко. При внутривенном введении препаратов возможно развитие тром­бофлебитов.

Лекарственное взаимодействие. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина. Опасно сочетать макролиды с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT. Макролиды увеличивают биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ.

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови. Макролиды не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

 

Показания:стрептококковые инфекции (тонзиллофарингит, рожа, скарлатина), профилактика ревматической лихорадки при ал­лергии на пенициллины, внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита (кларитромицин, азитромицин), инфекции ко­жи и мягких тканей, урогенитальный хламидиоз, дифтерия, коклюш, ородентальные инфекции.

 

Эритромицин — первый природный макролид, действует на b-ге­молитические стрептококки группы А, пневмококки, стафилококки (включая РRSА), внутриклеточные м/о (хламидии, микоплазмы, легионеллы), возбудителей коклюша, дифтерии. При приёме внутрь препарат частично инактивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может варьировать от 30 до 60% и значительно снижается в присутствии пиши. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, вы­водится преимущественно через ЖКТ. Т_1/2 — 1,5-2,5 ч. Его относят к одним из наиболее сильных ингибиторов цитохрома Р450. При соче­тании эритромицина с ловастатином возможно развитие тяжёлой миопатии.

 

Рокситромииин по спектру антимикробной активности близок к эритромицину, но отличается стабильной биодоступностью (50%), не зависящей от приёма пищи, более высокими концентрациями в кро­ви и тканях, большим Т_1/2 (10—12 ч), лучшей переносимостью и мень­шей вероятностью лекарственных взаимодействий.

 

Кларитромицин образует активный метаболит, самый активный макролид в отноше­нии Н.ру1оri, действует на атипичные микобактерии, вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Биодоступность (50-55%) не зависит от приёма пиши. Пре­парат создаёт более высокие концентрации в тканях, чем эритроми­цин, имеет более длительный Т_1/2 и лучше переносится.

Азитромииин -биодоступность при приёме внутрь равна 40% и существенно не зависит от приёма пиши, высокие тканевые концентрации (в 10-100 раз превышают сывороточные), преимущественно внутриклеточное накопление, длительный Т — до 55 ч, поэтому препарат можно принимать 1 раз в день и короткими курсами (1—3—5 дней). Напри­мер, при урогенитальном хламидиозе азитромицин назначают в дозе 1 г однократно.

 

Спирамицин — активен против некоторых пневмококков и стрептококков,устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, действует на токсоплазмы и криптоспоридии. Биодоступность (30— 40%) не зависит от приёма пиши, создаёт более высокие и стабиль­ные тканевые концентрации, чем эритромицин, Т_1/2 = 8-14 ч. Препарат не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС.

 

Джозамицин по основным характеристикам близок к другим 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450. Клинически значимые взаимодействия зарегистрированы лишь при сочетании с карбамазепином и циклоспорином (замедление их эли­минации).

 

Клиническая фармакология фторхинолонов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Группа хинолонов/фторхинолонов

Бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу и нарушая биосинтез ДНК. Концентрационно-зависимые, главное - Dсут.

I поколение (нефторированные хинолоны):

3 кислоты - налидиксовая, пипемидовая (Уротракин) - узкий спектр, препараты 2-го ряда при инфекции МВП и кишечника

II поколение (фторхинолоны):

Гатифлоксацин (Гатиспан), Гемифлоксацин (Фактив), Левофлоксацин (Таваник, Флорацид, Элефлокс), Ломефлоксацин, Моксифлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин (Заноцин, Офлоцид), Пефлоксацин, Спарфлоксацин, Ципрофлоксацин (Ципролон, Цифран ОД).

Фторхинолоны

Преимущества фторхинолонов перед нефторированными хиноломами:

• Более широкий спектр активности. Они действуют на стафилококки (в том числе РRSА и некоторые МRSА), гонококки, менингокок­ки, возбудители сибирской язвы, грамотрицательные энтеробактерии (кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, серрации и другие, в том числе многие нозокомиальные штаммы, устойчивые к цефалоспоринам и аминогликозидам), синегнойную палочку, внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, хламидии, микоплазмы). Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксаиин, левофлоксацин, моксифлоксаиин активны в отношении микобактерий туберкулёза.

• Обладают высокой биодоступностыо при приёме внутрь (пища не влияет на полноту всасывания), хорошо проникают в различные органы и ткани организма (лёгкие, почки, кости, предстательную железу), создавая высокие внутриклеточные концентрации, имеют большой Т, (поэтому их можно назначать 1-2 раза в сутки).

• Реже вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ и ЦНС, пре­параты можно назначать при сопутствующей почечной недостаточ­ности (при уменьшении клиренса креатинина ниже 10 мл/мин дозу обычно снижают).

• Многие препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксаиин) выпускают как в растворе для внутривенных инфузий, так и в таблетках. Поэтому их можно при­менять для ступенчатой терапии тяжёлых инфекций в стационаре: лечение начинают с внутривенного введения, а после улучшения состояния больного (обычно через 2-3 дня) назначают внутрь. Та­кая схема применения существенно снижает затраты на препара­ты, уменьшает количество осложнений и укорачивает сроки гос­питализации.

• Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин) выпускают также в виде глазных и ушных капель.

Побочные эффекты. В некоторых случаях препараты вызывают удлинение интервала Q-T на ЭКГ, что может провоцировать желудоч­ковые аритмии (чаще при применении спарфлоксацина). Возможно развитие фотосенсибилизации, сохраняющейся в течение нескольких недель после отмены препараты (чаще при назначении ломефлоксацина и спарфлоксацина). Иногда (чаще у мужчин старше 60 лет и при сопутствующем приёме глюкокортикоидов) развиваются тендиниты. Препараты могут оказать влияние на рост хрящевой ткани суставов, в связи с чем противопоказаны беременным и кормящим грудью, а применение у детей допустимо лишь по жизненным показаниям.

Лекарственные взаимодействия. При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.Могут замедлять элиминацию метилксантинов и повышать риск их токсических эффектов.При сопутствующем применении НПВС, производных нитроимидазола и метилксантинов повышается риск нейротоксических эффектов.Повышают кардиотоксичность препаратов, удлиняющих интервал QT на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых.При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

 

Ципрофлоксацин хорошо всасывается из ЖКТ (биодоступность равна 80%), частично метаболизируется в печени, выделяется пре­имущественно ночками. Т препарата равен 4—6 ч. Применяют при обострении хронического бронхита, нозокомиальной пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, су­ставов, предстательной железы, внутрибрюшных и тазовых ин­фекциях (в сочетании с препаратами, действующими на анаэробы), кишечных инфекциях (шигеллёзе, сальмонеллёзе, холере), сепсисе, гонорее, туберкулёзе (в качестве препарата II ряда), сибирской язве.

 

Офлоксацин активнее ципрофлоксацина в отношении пневмокок­ков, хламидий, но слабее действует на синегнойную палочку. Биодо­ступность при приёме внутрь составляет 95-100%, Т — 5-7 ч. Преперат применяют по тем же показаниям, что и ципрофлоксацин.

 

Пефлоксацин уступает ципрофлоксацину и офлоксацину. Биодоступность при приёме внутрь составляет приблизительно 100%, Т_]/2 — 9-13 ч. Препарат лучше других фторхи­нолонов проникает через ГЭБ, применяют по тем же показаниям, что ципрофлоксацин (кроме туберкулёза), а также при вторичном бакте­риальном менингите.

Норфлоксацин применяют только внутрь, биодоступность равна 70%. Препарат не создаёт высокую концентрацию в большинстве тка­ней и органов, высокие уровни отмечают лишь в ЖКТ, предстатель­ной железе и моче. Показания — кишечные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, предстательной железы, гонорея.

 

Ломефлоксацин обладает меньшей, чем у других фторхинолонов, активностью, хуже переносится (в частности, чаще вызывает фото­сенсибилизацию), не действует на синегнойную палочку. Т равен 7-8 ч. Применяют при инфекциях мочевыводящих путей, обостре­нии хронического бронхита, туберкулёзе (как препарат II ряда).

 

Левофлоксацин — основной препарат этой группы, представляетой левоврашающий изомер офлоксацина. Биодоступность левофлоксацина при приёме внутрь приближается к 100%, Т — 6—8 ч. Препарат применяют при остром синусите, обострении хроническо­го бронхита, внебольничной и нозокомиальной пневмонии, инфекц. мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

 

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: