Антибиотики и диарея: опасная комбинация

В ноябре 1990 г. британское телевидение показало два документальных фильма, вызвавших большой резонанс. Эти фильмы и согласованная международная кампания, организованная движением «Международные действия за здоровье» [HAI - Health Action International] и Медицинским лобби за правильный маркетинг [MaLAM], привели тому, что американская фирма Upjohn согласилась за 18 месяцев постепенно изъять свой противодиарейный продукт Каомицин c мирового рынка.

Рис. 6.1. Доля (в %) противодиарейных продуктов, содержащих антибиотик (1988-89 гг.)* * Данные по Мексике взяты из 1987 г. Источник: Chetley, A., A Healthy Business? World Health and the Pharmaceutica Industry, London, Zed Books, 1990, p79.

В составе Каомицина был антибиотик неомицин, а также адсорбенты каолин и пектин. Уже в 1980 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) недвусмысленно заявляла, что неомицин " никогда не должен использоваться в лечении острой диареи" [1] (курсив оригинала), по причине его неэффективности в лечении острой диареи, его свойства продлевать или обострять диарею, и риском побочных эффектов, таких как нарушения слуха и функции почек [2]. Однако потребовалось 10 лет, прежде чем один из ведущих производителей препаратов, содержащих неомицин, начал изымать этот препарат с рынка. Тем не менее, официальный представитель Upjohn Джон Батлер [John Butler] утверждает, что его фирма никогда не признавала позицию ВОЗ о том, что неомицин при острой диарее может быть вредным. Вместо этого он говорит, что пероральная регидрарационная терапия "просто затмила" данный продукт. "Это решение было принято просто с учетом ситуации на рынке [3]." Еще только в 1989 г. каомицин был зарегистрирован для использования в 22 странах (включая Германию), и Upjohn упорно его защищала. Фирма утверждала, что "было бы безответственно" закрыть врачам доступ к такому продукту [4], и что она верит в эффективность продукта и считает, что благо от его использования перевешивает небольшой риск [5].

За многие годы "решения с учетом ситуации на рынке", а не решения на пользу здоровью населения создали ситуацию, когда на рынке многих стран большая доля продуктов для лечения диареи содержит антибиотики или другие противомикробные средства. Проведенный в 1989 г. обзор противодиарейных продуктов показал, что почти половина из 464 лекарств, перечисленных в руководствах по назначению в 11 регионах мира, содержали противомикробное средство [6] (смотри рис. 6.1). Исследование, проведенное в 1990 г. в 12 странах Латинской Америки - Аргентине, Боливии, Бразилии, Чили, Колумбии, Коста-Рике, Эквадоре, Гватемале, Мексике, Перу, Уругвае и Венесуэле - обнаружило, что из всех 351 противомикробного продукта на фармацевтическом рынке 63% содержали один или несколько антибиотиков [7]. В Йемене обследование 25 аптек на протяжении 1984 и 1985 гг. выявило, что неомицин содержался в свыше 40% видов лечения, назначенных при острой диарее у детей [8]. Обследования в Судане в 1988 г.,[9] в Кении в 1989 г.,[10] в Перу в 1989 г. [11], в Индии в 1986 г. [12], в Мексике между 1983 и 1986 гг. [13], на Сицилии в течение 1984 и 1985 гг. [14] и на Филиппинах в 1984 [15] выявили схожие высокие уровни неразборчивого использования противодиарейных препаратов, содержащих антибиотики.

Худший из плохих

Неразборчивое использование противомикробных лекарств способствует развитию резистентных микроорганизмов и изменяет нормальную флору кишечника, в результате чего могут возникать грибковые инфекции и наблюдаться чрезмерное образование резистентных бактерий; может возрастать риск рецидива; увеличиваться период, в который инфицированный пациент может заражать других; а также может быть затруднен последующий бактериологический диагноз [16].

Особое беспокойство вызывают продукты, содержащие неомицин, стрептомицин или дигидрострептомицин, хлорамфеникол и/или один из многих сульфаниламидных препаратов. Британский национальный фармакологический справочник, в который не входят комбинированные противодиарейные продукты с содержанием антибиотиков, указывает, что «антибиотики и сульфаниламиды, как правило, не нужны при простом гастроэнтерите, даже если есть подозрение на его бактериальное происхождение, поскольку и без такой терапии симптомы обычно исчезают довольно быстро.... Не рекомендуется стандартное применение сульфаниламидов в лечении "диареи путешественников", так как существует риск появления сыпи и агранулоцитоза. При желудочно-кишечных инфекциях следует полностью избегать использования таких плохо всасываемых лекарств, как дигидрострептомицин, неомицин и сульфагуанидин. Они не укорачивают, а продлевают время лечения диареи» [17].

Из-за своей потенциальной токсичности анитибиотики-аминогликозиды, такие как неомицин, стрептомицин или дигидрострептомицин, в принципе должны использоваться только для лечения серьезных инфекций [18]. Стрептомицин - это антибиотик, который по-прежнему играет важную роль в лечении туберкулеза. Теоретически он потенциально активен против широкого спектра бактерий; однако проводят связь с его повсеместным использованием и ненадлежащим применением и развитием широкомасштабной резистентности к нему бактерий, вызывающих туберкулез [19]. Дигидрострептомицин используют редко, так как он с большей вероятностью, чем стрептомицин, вызывает частичную или полную потерю слуха [20].

Всемирная Организация Здравоохранения на основе тщательного анализа современной научной литературы делает вполне определенный вывод об отсутствии доказательств того, что неомицин, стрептомицин или дигидрострептомицин эффективны в лечении диареи, независимо от ее причины [21]. Наоборот, эти лекарства отвлекают внимание и ресурсы от более важных аспектов лечения диареи: регидратации, правильного питания, надлежащих антибиотиков для лечения дизентерии. По словам ВОЗ, "нельзя оправдать производство и продажу этих продуктов" [22].

Хлорамфеникол (Левомицетин) - это сильный, недорогой антибиотик, который - к сожалению - получил широкую известность из-за своей способности вызывать жизнеугрожающие нарушения кроветворной функции (апластическая анемия), и "должен даваться только тогда, когда нет подходящей альтернативы, и никогда не использоваться для легких инфекций" [23]. В последнем издании учебника "Фармакологические основы терапии" Гудмана и Гилмана [Goodman and Gilman] крупным шрифтом указано, что хлорамфеникол "никогда не следует применять в неопределенных ситуациях или при заболеваниях, которые можно легко, безопасно и эффективно лечить другими противомикробными средствами" [24]. Обычно хлорамфеникол используют при лечении брюшного тифа и паратифа, а также при менингите [25]. Поскольку препарат недорогой, поскольку его легко употреблять и поскольку при правильном использовании для серьезных состояний типа менингита риск жизнеугрожающих побочных эффектов ниже, чем риск летального исхода [26], к хлорамфениколу следует прибегать при тяжелых инфекциях, особенно - в развивающихся странах. Как говорится в одном из авторитетных учебников "Антибиотики в тропиках", "хлорамфеникол не следует давать при тривиальных инфекциях, которые можно без риска лечить менее опасными препаратами" [27].

Реклама комбинированного продукта Ломофен, содержащего фуразолидон, дифеноксилат и атропин в издании фирмы Searle «Новое в лечение диареи» [Diarrhoea Update], Индия, 1991 г.

Первый сульфаниламидный препарат поступил на рынок лекарств в середине 1930-ых гг. С тех пор было создано много сульфаниламидов, которые обычно оказывают в организме бактериостатическое действие (т.е. препятствуют размножению бактерий). Однако их широкий спектр действия стал сужаться вследствие распространения резистентности, что привело к снижению клинического использования сульфаниламидных препаратов [28]. Сульфаниламиды, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (например, сульфагуанидин, сукцинилсульфатиазол и фталилсульфатиазол) долгое время использовались в лечении диареи. При этом данные об их эффективности отсутствуют [29]. Кроме того, имеются "многочисленные и разнообразные" побочные эффекты. Общий показатель частоты неблагоприятных реакций составляет около 5% [30]. ВОЗ заключает, что поскольку отсутствует эффективность и существует озабоченность в отношении безопасности, "в лечении диареи или дизентерии не оправдано использование плохо всасывающихся сульфаниламидных препаратов или системно всасывающихся сульфаниламидов, за исключением ко-тримоксазола [комбинация сульфаметоксазола и триметоприма] [31]."