 |
Глава II. Патогенез синдрома Стивенса-Джонсона. Механизмы и пути апоптоза кератиноцитов.
|
|
|
|
Глава II. Патогенез синдрома Стивенса-Джонсона. Механизмы и пути апоптоза кератиноцитов.
ССД является системным иммунным повреждением тканей, развивающимся, как правило, у лиц с генетической предрасположенностью. Заболевание опосредуется антителонезависимой гиперчувствительностью замедленного типа (IV типа) с участием цитотоксических T-лимфоцитов (CTL, Т-киллеров), главная функция которых в организме — лизис поврежденных клеток. Некоторые исследователи предполагают участие иммунокомплексных реакций (III тип реакции гиперчувствительности по классификации P. Gell, R. Coombs, 1968).
Патогенез неконтролируемой, катастрофической гибели базальных кератиноцитов кожи и эпителия слизистых оболочек до конца не ясен.
Активно изучаются два пути развития массивного апоптоза кератиноцитов: внешний путь — Fas-индуцированный (с участием рецепторов) и внутренний — перфорин/гранзим-опосредованный (собственный, с участием митохондрий).
Т-клеточный рецептор, взаимодействуя с инфекционными антигенами, ЛС (или их метаболитами) или триггерами, индуцирует на поверхности эффекторных клеток экспрессию гена FasL и, связываясь на клетках-мишенях с Fas-рецептором (наиболее изученный рецептор смерти), активирует ICE-протеазы (interleukin-1-betaconverting enzime): сначала перфорин открывает в плазматической мембране высокопроницаемые каналы (поры) или они образуются при разрыве митохондриальной мембраны (повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий является ключевым событием данного пути апоптоза), а затем через них внутрь клеток (в цитозоль) проникают гранзимы (смесь сериновых протеаз), активирующие каспазы (внутриклеточные цистеиновые протеазы) — развивается апоптоз.
|
|
|
Недавно получены новые данные о запуске апоптоза с повреждения мембран клеточных митохондрий гранулизином — это токсический эффекторный межмембранный белок с ферментативной активностью, высвобождаемый Т-киллерами. Показано, что концентрация гранулизина в содержимом волдыря коррелирует с тяжестью заболевания, поэтому на сегодняшний день гранулизин считается самым важным медиатором апоптоза.
Другие исследования демонстрируют роль Fas-опосредованного пути программируемой клеточной гибели через Fas-рецептор, расположенный на поверхности клеток в виде кластеров тримеров, который связывается с растворимой формой специфического Fas-лиганда (из группы фактора некроза опухоли, ФНО) и индуцирует каскадную активацию каспаз внутри клетки с образованием сигнального комплекса, что приводит к ее гибели.
Апоптоз может быть результатом комбинированного действия обоих сигнальных путей, которые функционально тесно связаны друг с другом. Следует заметить, что рецепторный путь клеточной гибели является более коротким, чем опосредованный митохондриями, однако последний наиболее распространен в мире позвоночных.
Существуют и другие механизмы инициации апоптоза, связанные с различными процессами: нарушением адгезии клеток; высвобождением лизосомальных цистеиновых протеаз (катепсинов) или прокаспазы-12, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме; атакой цитотоксических Т-лимфоцитов на инфицированные клетки и пр.
Таким образом, медиаторами, играющими роль в развитии апоптоза кератиноцитов и участвующими в патогенезе ССД/ТЭН, являются: ФНО-α, лиганд Fas/Fas, перфорин/гранзим B и гранулизин.
Различные инициирующие пути конвертируются в один общий путь — апоптоз.
Итогом программируемой клеточной гибели является деградация клетки: разрушение клеточных структур (гидролиз ядерных белков ламинов, цитоскелета), фрагментация на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной, которые очень быстро фагоцитируются макрофагами, минуя развитие воспалительной реакции («дермальное безмолвие»).
|
|
|
Массивный апоптоз обусловливает отслоение эпидермиса от дермы и развитие деструктивных повреждений кожи и слизистых оболочек. Однако процесс апоптоза может быть блокирован белками-ингибиторами, способными быстро прервать эксфолиацию эпидермиса. Этот факт представляет практический интерес, поскольку обосновывает целесообразность эффективного применения в терапии ССД ЛС, содержащих естественные блокирующие антитела (внутривенные иммуноглобулины, содержащие анти-Fas-антитела, анти-ФНО-антитела).
Глава III. Триггерные факторы ССД.
3. 1. Инфекции в детском возрасте как триггерный факторы ССД.
Среди триггерных факторов (индукторов) ССД в детском возрасте рассматривают в первую очередь инфекции:
вирусные (вирус простого герпеса 1, 2 типа, вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, аденовирус, парвовирус В19, вирусы гриппа, вирус Коксаки, вирусы кори, эпидемического паротита, ветряной оспы, гепатита, ВИЧ), бактериальные респираторные (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycobacterium tuberculosis) и кишечные (сальмонеллез, иерсиниоз), грибковые (Pneumocystis jirovecii, Histoplasma capsulatum, дерматофиты).
В алгоритм поиска индуктора заболевания необходимо обязательно включать поиск инфекционных факторов в крови (особенно из группы герпес-вирусов; антитела классов IgM, IgG, антигены), в жидкости из пузырьковых элементов и пр. Частота развития и тяжесть течения эпителиального некролиза высоки у реципиентов трансплантата («трансплантат против хозяина»), у взрослых пациентов риск повышается при наличии злокачественных (лимфомы, карциномы) и аутоиммунных (ревматологических) заболеваний.
3. 2. ССД с лекарственной ассоциацией.
ССД/ТЭН с лекарственной ассоциацией встречается чаще у взрослых пациентов, в среднем в 10% наблюдений (по некоторым данным, более 50% случаев ССД и до 95% случаев ТЭН).
Из ЛС особое место занимают: антибактериальные (сульфаниламиды, аминопенициллины, хлорамфеникол, фторхинолоны, макролиды), нестероидные противовоспалительные (парацетамол, ибупрофен, индометацин, ацетилсалициловая кислота), противосудорожные (фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевая кислота), противоподагрический препарат — аллопуринол.
|
|
|
После приема внутрь «виновного» препарата обычно проходит 1–3 нед., однако важно понимать, что повторный прием медикамента может значительно сократить период сенсибилизации. Известно, что риск развития лекарственной гиперчувствительности особенно высок в первые 7 дней приема ЛС, причем наиболее опасны пролонгированные ЛС с длительным периодом элиминации.
|
|
|
