 |
Через 5-6 часов после внутривенного введения.
|
|
|
|
Препараты вводят внутривенно струйно медленно, но не капельно.
Мочевина и сорбит довольно быстро поступают в клетки.
Мочевина очень медленно там биотрансформируется, повышает осмотическое давление в тканях и этим привлекает жидкость из кровеносного русла (эффект рикошета).
«ПЕТЛЕВЫЕ» ДИУРЕТИКИ
Место действия
Восходящая часть петли Генле.
Механизм действия
1. Подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах,
поступают в первичную мочу и
с ее током достигают толстого сегмента восходящей части петли нефрона.
Здесь в апикальной мембране нефроцитов они ингибируют симпорт Na+ K+Cl2-,
блокируя участок связывания Cl на белке.
Ионы остаются в просвете канальца и уменьшается реабсорбция воды.
2. Препараты увеличивают синтез простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов. Вследствие чего расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, повышают почечный кровоток.
Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле и
повышению клубочковой фильтрации.
3. Угнетают процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз)
за счёт прямой блокады сульфгидрильных групп ферментов
в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле,
что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия.
В этом же отделе препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния,
увеличивая его выведение с мочой.
Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона,
что сопровождается снижением реабсорбции кальция.
Препараты усиливают выведение из организма солей и воды
за счёт способности ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу.
|
|
|
Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек.
Скорость и длительность действия
Препараты экстренного действия (парентерально). Энтерально – через 30 мин. До 4-6 часов.
Выраженность действия Сильные диуретики.
Изменение кислотно-основного состояния в крови Гипохлоремический алкалоз.
Основные эффекты
1. Увеличение диуреза.
2. Понижение тонуса сосудов (в основном вен),
-расширение артерий вызывает гипотензию
-венозное депонирование крови снижает преднагрузку на сердце,
внеклеточная вода удаляется из тканей через расширенные вены в кровь.
3. Повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
Взаимодействие
Комбинируют с триамтереном или амилоридом.
Комбинируют с антигипртензивными препаратами.
Комбинируют с препаратами для лечения сердечной недостаточности.
Нельзя назначать
1. Одновременно с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление нежелательных эффектов).
2. С нестероидными противовоспалительными (фармакодинамический антагонизм).
3. При взаимодействии с препаратами, интенсивно связывающимися с белком
(непрямые антикоагулянты, клофибрат) происходит вытеснение диуретиков из связи с альбуминами
и ослабление их эффектов.
Применение Кратность назначения 1-2 раза в сутки.
Вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно). Принимают внутрь натощак.
1. Ликвидация острой и рефрактерной хронической сердечной недостаточности.
2. Гипертонический криз (фуросемид, этакриновая кислота).
3. Гипертоническая болезнь (эпизодически). Снижают объём циркулирующей крови.
4. Отёк лёгких и мозга любого генеза.
При отёке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического
гормона в крови, поэтому препарат выбора этакриновая к-та(конкурирует с гормоном за рецепторы)
|
|
|
5. Острая и хроническая почечная недостаточность. В любую фазу почечной недостаточности.
6. Глаукоматозный криз. После снятия острого болевого синдрома переходят на диакарб.
7. Острое отравление техническими жидкостями, ядами, лекарственными веществами.
8. Эссенциальная гиперкальциемия, гиперкальциемия на фоне передозировки витамина Д,
гипрекальциемический криз при длительном постельном режиме,
грубой пальпации паращитовидных желез
Внутривенная терапия начинается с введения относительно небольших доз.
При почечной недостаточности лечение начинают с больших доз.
Опасность назначения больших доз - в возможности развития внезапного профузного диуреза (6-10 л мочи в сутки и более) с трудно контролируемыми нарушениями водно-солевого обмена и гипотонией.
В критических ситуациях терапию начинают с ударных доз (при удовлетворительном состоянии сердца и при условии контроля за электролитным балансом).
Внутрь препараты назначаются в менее острых ситуациях.
Один или несколько курсов по 3-5 дней с перерывами для компенсации электролитного дисбаланса.
Побочные эффекты
1. Артериальная гипотония, ортостатические явления.
2. Обезвоживание организма («высушивающий» эффект). Приводит к сгущению крови и тромбозу.
3. Гипонатриемия.
Может приводить к поражению ЦНС. Сопровождается тошнотой, рвотой, диареей, слабостью.
4. Гипокалиемия.
Сопровождается слабостью, анорексией, запором, нарушением сердечной деятельности.
5. Гипомагниемия и гипокальциемия.
Сопровождается болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, нарушениями
со стороны свёртывающей системы крови, уро- и холелитиазом.
6. Гипохлоремический алкалоз.
При длительном применении, т. к. его появление компенсируется незначительным
ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают калия хлорид.
7. Гиперурикемия. Следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца.
Появляется опасность артралгий, ятрогенной подагры.
8. Повышение концентрации глюкозы в крови. Связано с подавлением секреции инсулина.
9. «Фуросемид-зависимая почка» - результата длительного применения «петлевых» диуретиков.
10. Ототоксичность.
|
|
|
При комбинировании препаратов с другими ототоксичными средствами, при наличии у больного
отита, менингита, почечной недостаточности возникает необратимая патология органов слуха.
Сравнительная характеристика
Фуросемид и буметанид активируют синтез простагландинов (сосудорасширяющих),
вследствие чего увеличивается почечный кровоток и объём клубочковой фильтрации,
расширяется венозное русло, уменьшается венозный возврат и облегчается работа сердца.
Этакриновая кислота, в отличие от других «петлевых» диуретиков,
является препаратом не сульфаниламидной структуры, предпочтение у больных с идиосинкразией.
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИОДИАЗИНА («ТИАЗИДЫ» И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ
Место действия
Начальная часть дистального канальца
Механизм действия
Подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах.
С током первичной мочи достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев.
Подавляет в их апикальной мембране симпорт Na+ Cl-, присоединяясь к участку связывания Cl-на белке
осуществляющего реабсорбцию ионов натрия и хлора.
Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды.
В небольшой степени ингибируют карбоангидразу в проксимальных канальцах.
Препараты активно выводят калий.
Вследствие компенсаторной активации в дистальных отделах нефрона альдостеронового механизма реабсорбции натрия сопряжённой с секрецией калия в просвет канальца.
Отчетливая гипокалиемия – через 5-7 дней пропорционально дозе.
Поэтому терапию проводят курсами по 4-5 дней с перерывами 2-3 дня для компенсации потери калия (диета, препараты калия).Рациональна комбинация с калий сберегающими диуретиками.
В 10% случаев развивается гипомагниемия (усиление риска возникновения аритмий).
Увеличивают реабсорбцию ионов кальция в канальцах почек.
Это приводит к гиперкальциемии,
которая тормозит секрецию паратгормона околощитовидной железой.
Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле,
поэтому увеличивается выведение ионов магния с мочой.
|
|
|
Препарата вызывают конкурентный блок выведения уратов.
Это может привести к обострению или провокации подагрического артрита.
Падение толерантности к углеводам.
Повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет.
Скорость и длительность действия Средняя
Через 1-3 часа. Пик через 4-8-12 часов в зависимости от препарата.
Длительность от 8-12 (дихлотиазид, клопамид) до 1-2 суток (циклометиазид).
Практически не подвергаются биотрансформации.
Выраженность действия Средней силы действия.
Изменение кислотно-основного состояния в крови Гипохлоремический алкалоз.
Основные эффекты
1. Увеличение диуреза.
2. Понижение (незначительное) скорости клубочковой фильтрации.
3. Уменьшение выведения с мочой кальция (первично).
Увеличение экскреции магния (вторично).
Взаимодействие
1. Целесообразна комбинация с калийсберегающими диуретиками.
Выпускаются комбинированные препараты – триампур.
Однако в силу различной фармакодинамики и фармакокинетики салуретики и
калийсберегающие препараты целесообразно назначать по отдельности с интервалом в 2-3 часа,
применяя вначале калийсберегающие средства.
2. Тиазиды увеличивают опасность возникновения интоксикации сердечными гликозидами.
3. Усиливают гипокалиемию, возникающую при назначении глюкортикоидов.
4. Потенцируют эффекты антидеполяризующих миорелаксантов.
5. Потенцируют действие барбитуратов (снотворное действие).
Применение Только перорально. Длительными курсами. Кратность назначения 1-2 раза в сутки.
1. Лечение отёков, связанных с недостаточностью кровообращения на почве хронических
заболеваний сердца, печени.
Применение только тиазидов существенно улучшает качество жизни, но уменьшает её продолжительность, т. к. препараты вызывают серьёзные метаболические нарушения.
2. Лечение гипертонической болезни.
Использование тиазидов при данной патологии весьма ограничено
(атеросклероз и ятрогенная подагра, понижается толерантость к глюкозе).
Исключение – индапамид. Он избирательно накапливвается в сосудистой стенке и расширяет
кровеносные сосуды (механизм действия не известен).
Антиагрегационная активность и обратное развитие гипертрофии левого желудочка.
Не вызывает выраженных метаболических нарушений.
Для лечения отёчного синдрома препараты назначаются в значительно больших дозах
(в 2-3 раза), чем при терапии гипертонической болезни (усиление эффекта).
При лечении гипертонической болезни увеличение дозы не вызывает усиления эффекта,
|
|
|
но возрастает риск осложнений.
3. Идиопатическая кальциурия (оксалатные камни в мочевыводящих путях).
4. Несахарный диабет (нефрогенная форма).
Тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к
антидиуретическому гормону.
5. Нефроз и нефрит.
При заболеваниях почек не применяют в связи с возможным снижением клубочковой фильтраци
Побочные эффекты При длительном применении:
1. Гипокалиемия.
2. Гипомагниемия.
В связи с гипокалиемией и гипомагниемией возникают нарушения сердечной деятельности,
мышечная слабость, сонливость.
(Необходим контроль уровня калия в крови, прерывистое назначение препаратов,
использование богатых калием продуктов, ограничение натрия в пище).
3. Гиперурикемия.
Результат задержки мочевой кислоты, экскретируемой теми же транспортными механизмами,
что и тиазиды.
4. Гиперкальциемия. (Отложение кальция в стенках сосудов и мягких тканях).
5. Гиперлипидемия. (Способствует развитию атеросклероза)
6. Гипергликемия. Результат угнетения секреции инсулина.
7. Ортостатическая гипотония.
8. Диспептические явления (тошнота, рвота).
9. Гипохлоремический алкалоз.
В связи с небольшой потерей хлоридов и интенсивной потерей бикарбонатных анионов.
Для длительной терапии вместо высоких доз диуретиков лучше использовать низкие дозы препаратов в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
Сравнительная характеристика
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.) Второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики. Среди диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлоробензамида, содержащим метилиндолиновую группу. Уникальный спектр фармакологических свойств индапамида позволяет отнести его к третьему поколению тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Достоинство тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, заключается в том, что у них есть способность предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений и, в особенности, мозговой инсульт у больных ГБ. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики особенно эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных пожилого возраста, у которых ГБ часто протекает с преимущественным повышением систолического АД.
Ксипамид (аквафор) сходен по структуре, но имеет другую точку приложения действия –
перитубулярную часть начального отдела дистального канальца.
Не оказывает действия на почечную гемодинамику и скорость клубочковой фильтрации.
Эффективен даже при терминальной почечной недостаточности.
Показания к применению: артериальная гипертония и отёчный синдром при сердечной недостаточности, болезнях почек и циррозе печени.
Индапамид (арифон)
Главная особенность индапамида заключается в том, что до 80% дозы концентрируется в стенке сосуда. Таким образом, препарат оказывает прямое сосудорасширяющее действие. У больных АГ с диастолическим АД в пределах 100–110 мм рт. ст. монотерапия индапамидом эффективна приблизительно в 70% случаев.
Для полного проявления антигипертензивного действия препарата требуется не менее 16 недель. При прекращении лечения индапамидом синдром отмены отсутствует: АД несколько увеличивается, но не возвращается к исходному уровню.
В отличие от других тиазидов и тиазидоподобных диуретиков индапамид не вызывает нарушений половой функции, а его способность повышать плазменные уровни холестерина липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.
При лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут. АД снижается в среднем на 16/10 мм рт. ст.
Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты.
При лечении индапамидом практически изменяются плазменные концентрации глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом.
В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности.
Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.
Антиатерогенное действие препарата объясняют его антиоксидантными свойствами и способностью стимулировать синтез простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие и тормозит агрегацию тромбоцитов.
Все эти эффекты выгодно отличают индапамид от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и дают основание считать его первым представителем третьего поколения этого подкласса диуретиков.
Недавно разработана особая ретардная форма индапамида – индапамид SR, которая обеспечивает равномерное поступление препарата в крови на протяжении 24 ч.
Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю индапамид SR лучше переносится, чем обычная лекарственная форма индапамида.
В частности, гипокалиемия встречается при лечении индапамидом SR значительно реже, чем при лечении обычной лекарственной формой индапамида.
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ
Место действия
Преимущественно проксимальный каналец.
Механизм действия
В норме
Ингибирует активный центр карбоангидразы различных тканей.
Фермент карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты.
Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния.
Реабсорбция Na+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов.
В апикальной мембране нефроцитов
происходит антипорт – вход в клетки Na+ в обмен на выход в первичную мочу Н+.
В моче образуется угольная кислота.
Карбоангидраза щеточной каемки
катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа.
Углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду.
Угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы.
Катионы Н+ выходят в первичную мочу антипортом с Na+
Анионы НСО3- выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na+.
Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер
для поддержания кислотно-щелочного равновесия.
|
|
|
