 |
Реакции гуморального иммунитета (3-й тип).
|
|
|
|
Иммунологические реакции этого типа являются результатом образования комплексов антиген-антитело,
сопровождающегося активацией комплемента и привлечением клеток воспалительного экссудата. При
хроническом активном гепатите обнаруживают ряд антител: антиядерные антитела, антитела к гладкой
мускулатуре, антимитохондриальные, антитела к печеночно-специфическому липопротеину и антигенам
мембраны печени. Антитела к гладкой мускулатуре реагируют с актином, который является составной
частью многих тканей человека: гладких и поперечнополосатых мио-фибрилл и контрактильных белков
многих органов (печень, почки, щитовидная железа и т.д.). Это послужило основанием для создания
концепции о развитии «аутоиммунного гепатита».
Патогенез алкогольного поражения печени включает несколько механизмов:
- повреждение мембран гепатоцитов из-за снижения содержания фосфатидилхолина (прямое
разрушение липидного бислоя с инактивацией мембранных белков);
- поражение митохондрий метаболитом алкоголя - ацетальде-гидом с развитием кислородного
и энергетического голодания гепатоцитов, вплоть до их гибели;
- нарушение митохондриальной утилизации триглицеридов, сопровождающееся отложением
жира внутри клеток (мелкокапельная жировая дистрофия);
- нарушение окислительных процессов, приводящее к стимуляции свободнорадикального
окисления липидов в условиях дефицита антиоксидантов и избытка ацетальдегида;
- аутоиммунные реакции (такие же, как при вирусном и аутоиммунном гепатите), связанные с
сенсибилизацией Т-лимфоцитов ацетальдегидом или гиалином и приводящие к усиленной пролиферации
цитотоксических Т-лимфоцитов;
|
|
|
- воспаление, сопровождающееся синтезом и секрецией купфе-ровскими клетками ФНОα, ИЛ-
6 и ИЛ-8, которые подавляют митохондриальное дыхание и нарушают захват желчных кислот и секрецию
желчных солей в желчные канальцы, вызывая холестаз.
При длительном приеме алкоголя эндотелиальные клетки трансформируются в фибробласты,
продуцирующие коллаген; нарушается элиминация коллагена, что приводит в конечном итоге к фиброзу и
циррозу. Немаловажную роль в фиброгенезе играет активация при гипоксии β - трансформирующего
фактора роста и эпидермального фактора роста. Основными факторами риска алкогольного гепатита
являются количество и продолжительность приема алкоголя. Морфологически при алкогольном гепатите
наблюдаются баллонная и жировая дистрофия гепатоцитов. В цитоплазме гепатоцитов определяется
алкогольный гиалин - тельца Меллори, обнаруживается перивенулярный и перисинусоидальный фиброз,
очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с явлениями некроза гепатоцитов в зоне инфильтрации.
Инфильтрация и фибро-тические изменения наблюдаются также и в портальном тракте.
Ведущим фактором в патогенезе неалкогольного стеатогепатита является
свободнорадикальное окисление (как и при алкогольном поражении печени).
Первичный неалкогольный стеатогепатит наблюдается в основном у женщин с ожирением,
гипертриглицеридемией и сахарным диабетом второго типа.
Вторичный неалкогольный стеатогепатит развивается у лиц с этими болезнями на фоне
наследственной патологии, приема лекарственных средств, нарушении всасывания, токсемии,
хронического вирусного гепатита С (главным образом, вызванном HCV типа III) и других нарушений,
приводящих к разобщению окисления и фосфорилирования.
Главная роль в патогенезе неалкогольного стеатогепатита отводится цитохрому Р450 2EI,
индуцируемому в данном случае не алкоголем, а кетонами и/или свободными жирными кислотами,
|
|
|
поступающими из пищи.
Морфологические изменения печени при хроническом гепатите характеризуются ее
диффузным увеличением, капсула утолщается и приобретает белесоватый оттенок.
Микроскопически наблюдается умеренно выраженная воспалительная круглоклеточная
инфильтрация в перипортальных зонах, коллагенизация внутридольковои стромы, пролиферация
купферов-ских клеток. По мере прогрессирования процесса воспалительная инфильтрация
распространяется внутрь печеночных долек с развитием очагового некроза гепатоцитов и начинающимся
развитием фиброза. Портальный тракт, как правило, не поражается.
При неактивном гепатите морфология ткани печени практически не отличается от нормальной
печеночной ткани. Печень слегка увеличена, уплотнена, имеет сероватый цвет.
При активном гепатите нарушается целостность гепатоцитарной пластинки, нарушается
архитектоника, появляются некрозы, но узлов регенерации нет (предстадия цирроза). Печень всегда
увеличена, имеет пестрый вид, неровную поверхность, острый край.
В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со
здоровьем (МКБ-10), дается следующая градация хронических гепатитов: В18 — Хронический вирусный
гепатит:
В 18.0 — Хронический вирусный гепатит В с δ - агентом.
818.1 — Хронический вирусный гепатит В без δ - агента.
818.2 — Хронический вирусный гепатит С.
В 18.8 — Другие хронические вирусные гепатиты.
В 18.9 — Хронический вирусный гепатит неуточненный.
К70.1 — Алкогольный гепатит:
К73 — Хронический гепатит, не классифицируемый в других рубриках:
К73.1 — Хронический лобулярный гепатит, не классифицируемый в других рубриках.
К73.2 — Хронический активный гепатит, не классифицируемый в других рубриках.
К73.8 — Другие хронические гепатиты, не классифицируемые в других рубриках.
К73.9 — Хронический гепатит неуточненный.
В широкой клинической практике в настоящее время используется классификация хронических
гепатитов, разработанная Международной рабочей группой (IWP) и поддержанная Всемирным конгрессом
гастроэнтерологов (WCOG) в Лос-Анджелесе в 1994 году. Конгрессом рекомендовано включение
|
|
|
этиологической составляющей в диагноз хронического гепатита во всех возможных случаях.
В соответствие с этой классификацией выделяют следующие формы хронических гепатитов:
1. Аутоиммунный гепатит - неразрешающийся, преимущественно перипорталышй гепатит
(обычно с гипергаммаглобулинемией и тканевыми аутоантителами), который в большинстве случаев
поддается иммуносупрессивной терапии.
2. Хронический гепатит В - воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом
гепатита В (HBV), длящееся 6 месяцев и более и способное привести к циррозу или быть ассоциированным
с циррозом.
Выражение «быть ассоциированным с циррозом» обозначает следующие возможности:
- хронический гепатит В присоединяется к уже имеющемуся
циррозу другой этиологии;
- хронический гепатит В протекает параллельно с циррозом од-
ноименной природы и определяет степень активности процесса (не стадию!).
3. Хронический гепатит D - воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита
D (HDV) в сочетании с HBV-инфекцией, длящееся 6 месяцев и более и способное привести к циррозу или
быть ассоциированным с ним.
4. Хронический гепатит С - воспалительное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита
С, длящееся 6 месяцев и более и способное привести к циррозу или быть ассоциированным с ним.
5. Хронический вирусный гепатит, не характеризуемый иным образом - воспалительное
заболевание печени, длящееся 6 месяцев и более и вызываемое не идентифицированным или неизвестным
вирусом.
6. Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный -
воспалительное заболевание печени, длящееся 6 месяцев и более, которое имеет черты вирусного и/или
аутоиммунного гепатита, но при котором невозможно ясно установить вирусный или аутоиммунный
этиологический фактор.
7. Хронический лекарственный гепатит - воспалительное заболевание печени, длящееся 6
месяцев и более, обусловленное побочным действием лекарственного препарата. В основе действия
лекарственного препарата могут лежать: 1) прямое токсическое действие препарата или его метаболитов; 2)
|
|
|
реакция идиосинкразии к препарату или его метаболиту. Реакция идиосинкразии проявляется или
метаболическими расстройствами, или иммуноаллергическим ответом.
К данной классификации позднее были добавлены «новые» формы: алкогольный стеатогепатит
и неалкогольный стеатогепатит.
В зависимости от степени активности различают активный и неактивный хронический гепатит.
Выделяют три степени активности хронического активного гепатита:
- минимальная;
- умеренная;
- тяжелая.
Под степенью активности гепатита понимают совокупность клинических данных, уровень
аминотрансфераз и результаты гистологического исследования биоптатов печени.
При умеренной ____________активности ведущими являются астеноневротический синдром, болевой,
умеренная гипергаммаглобулинемия (не более 30%), гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, небольшое
повышение аминотрансфераз (больше нормы в 2 раза).
При высокой активности процесса наблюдается тяжелое, быстропрогрессирующее течение,
выраженная астенизация, рецидивирующая желтуха, геморрагический синдром, синдром гиперспленизма,
нередко присоединяются системные проявления. Значительно нарушены функции печени,
гипергаммаглобулинемия свыше 30%, тимоловая проба повышена в 5 раз, аланинаминотрансфераза
увеличена более чем в 3 раза, гипербилирубинемия. Нарушен иммунологический гомеостаз.
Клиническая картина хронического гепатита обусловлена в первую очередь активность
процесса. Можно выделить несколько основных синдромов, характерных для этого заболевания.
Астеновегетативный синдром: слабость, выраженная утомляемость, плохая
работоспособность, нервозность, плохое настроение, резкое похудание от 2-3 до 5-10 кг.
Боль в области печени - частый симптом болезни. Болевой синдром может быть от
незначительного до весьма интенсивного. Боль чаще ноющая, постоянная, усиливающаяся после
незначительной физической нагрузки. Ее появление связывают с выраженной воспалительной
инфильтрацией в соединительной ткани (богатой нервами), в портальной, перипортальной зонах и
особенно в капсуле печени.
Диспепсический синдром редко достигает значительной выраженности, но постоянная,
мучительная тошнота, усиливающаяся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение у
большинства больных. Данный синдром связывают с нарушением дезинток-сикационной функции печени
и сочетанным повреждением поджелудочной железы.
Синдром холестаза выражается приходящим кожным зудом, ахоличным стулом, моча - темно-
коричневого цвета. Биохимические проявления связаны с повышением уровня билирубина, холестерина,
|
|
|
щелочной фосфатазы (за счет ее печеночной фракции), у глутамилтрансферазы, 5-нуклеотидазы,
лейцинаминопептидазы сыворотки крови. В основе гиперферментемии лежит усиление синтеза
мембраносвязанных ферментов под влиянием желчных кислот. Из-за нарушения всасывания жиров в
кишечнике больные могут быть истощены. У больных со стеатореей возникает дефицит жирорастворимых
витаминов (A, D, К). Спонтанные переломы могут возникать в результате остеопороза, вызванного
дефицитом витамина D.
Гепатоспленомегалия проявляется анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией.
Цитолитический синдром (с признаками печеночно-клеточной недостаточности).
Клинические признаки: снижение массы тела, лихорадка, желтуха, геморрагический диатез, изменение
ЦНС, печеночный запах, внепеченочные знаки («печеночный язык», «печеночные ладони», «сосудистые
звездочки», изменение ногтей, оволосения, гинекомастия). Лабораторные признаки: снижение в сыворотке
крови уровня альбуминов, протромбина, холестерина, 5 и 7 факторов свертывания крови. Отмечается
повышение содержания билирубина, аланин - и аспартатаминотрансферазы, нарушение
дезинтоксикационной функции печени.
Паренхиматозная желтуха в своем развитии проходит три стадии:
1. В гепатоцитах происходит образование прямого билирубина, который с желчью поступает в
тонкий кишечник, где образуется уробилиноген. Последний частично всасывается в кровь и
транспортируется к клеткам печени, но не дезактивируется в них. В крови и моче - уробилиноген.
2. В гепатоцитах происходит образование прямого билирубина из непрямого. Однако
воспалительный процесс приводит к венозной гиперемии, в результате чего лопаются венозные капилляры
и сообщаются с желчными капиллярами. Желчь попадает в кровь. В крови прямой билирубин, желчные
кислоты, холестерин. Моча темного цвета, пенистая. Кал частично окрашен.
3. Поражение гепатоцитов приводит к тому, что они не в состоянии конъюгировать непрямой
билирубин. Кроме того, в результате венозного полнокровия лопаются венозные капилляры. Однако часть
непрямого билирубина все-таки переходит в прямой. В крови непрямой, прямой билирубин, холестерин,
желчные кислоты. Моча темная, пенистая. Кал обесцвечен.
Геморрагический синдром клинически проявляется кровоточивостью десен, носовыми
кровотечениями, кожными геморрагиями, а лабораторно - уменьшением количества и изменением
функциональных свойств тромбоцитов, уменьшением синтеза факторов свертывания крови (2,5,7).
Мезенхимально-еоспалительный синдром клинически проявляется лихорадкой, артралгиями,
васкулитами, спленомегалией, лимфаденопатией, а лабораторно - повышением уровня γ-глобулинов,
изменение осадочных проб, повышение уровня иммуноглобулинов классов А, М, G, появлением LE-
клеток, неспецифических антител к ДНК, неисчерченным гладкомышечным волокнам, митохондриям и
т.д., снижением титра комплемента.
В период обострения проявляется повторными эпизодами нерезкой желтухи, увеличением
печени и рядом неспецифических симптомов. Печень обычно выступает на 5-7 см из-под края реберной
дуги, умеренно плотная, край заострен, пальпация болезненна. Обострение обычно сопровождается
следующими синдромами: астеновегетативный, диспепсический, геморрагический, холестаза,
цитолитическим, болью в области печени. Среди проявлений мезенхимально-воспалительного синдрома
обычно отмечается боль в суставах и мышцах с повышением температуры до субфебрильных цифр, при
этом припухлости и деформаций суставов нет. Хронический активный гепатит может иметь непрерывно
рецидивирующее течение или протекать с чередованием обострений я отчетливых клинических, а иногда и
биохимических ремиссий. Аланинами-нотрансфераза повышается в 3 и более раз по сравнению с нормой.
Клиническая картина аутоиммунного гепатита в начальной стадии от таковых при вирусном
гепатите. Периоды слабости, анорексии, темной мочи предшествуют интенсивной желтухе с повышением
уровня билирубина от 100 до 300 мкмоль/л. Другой вариант начала аутоиммунного гепатита
характеризуется внепеченочными проявлениями, лихорадкой. Причем заболевание на протяжении 1-5 лет
ошибочно расценивается как СКВ, ревматизм, ревматоидный полиартрит, миокардит и др. Для данного
гепатита характерно наличие всех вышеперечисленных синдромов. Суставной синдром у большинства
больных предшествует возникновению болезни, реже возникает на фоне поражения печени. Чаще
поражаются крупные суставы конечностей, реже - позвоночника и еще реже — мелкие суставы кистей и
стоп. Проявления варьируют от преходящих артралгий до поражения суставов, напоминающих
ревматоидный артрит. Но стойких деформаций и анкилозов не наблюдается. В патогенезе суставных
поражений существует 2 версии: 1),артрит обусловлен отложением иммунных комплексов, содержащих
HBcAg; 2) прямое воздействие вируса на синовиальную оболочку. Кожный синдром отмечается в 17-36%
случаев и представлен узловатой эритемой, псориазом, очаговой склеродермией, аллергическим
капилляритом, язвенными поражениями, эритематозными пятнами, фотодерматозом, крапивницей,
рецидивирующей пурпурой. Последняя чаще всего выявляется при данной форме гепатита. Легочный
синдром бывает в 12,5% случаев. Чаще всего это фиброзирующий альвеолит, приводящий к развитию
пневмофиброза, преимущественно средних и базальных отделов. Поражение сердца возникает редко и
проявляется в виде миокардита с характерной для этого процесса клиникой и изменениями на ЭКГ. Может
быть поражение серозных оболочек (плеврит, перикардит, перигепатит). У 10-13% больных наблюдается
поражение щитовидной железы, которое проявляется тиреотоксикозом или микседемой. В ряде случаев
имеет место мышечный синдром (миалгии и миопатии), обусловленный васкулитом мышечных сосудов.
Часто выявляется поражение почек типа хронического гломерулонефрита или интерстициального нефрита.
Поражение почек при аутоиммунном гепатите может приобретать ведущее значение и определять прогноз
болезни. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни от
первых симптомов до летального исхода.
Симптоматика хронического неактивного гепатита гораздо менее яркая, чем при активном
гепатите, поэтому нередко заболевание диагностируют много лет спустя после появления первых
симптомов. Обычно наблюдаются астеновегетативный, диспепсический синдромы, желтуха и
гепатомегалия. Желтуха отмечена у 9% больных, иктеричность склер - у 21%. Гепатомегалия
незначительная. Чаще печень пальпируется у края реберной дуги. Боль в правом подреберье - самая частая
жалоба больных неактивным гепатитом. Течение данного гепатита доброкачественное, заболевание не
прогрессирует много лет. Аланинаминотрансфераза повышается у 20% больных не более чем в 2 раза по
сравнению с нормой.
Диагностика включает в себя обязательные лабораторные исследования.
Однократно:
• Холестерин крови
• Амилаза крови
• Группа крови
• Резус-фактор
• Копрограмма
• Анализ кала на скрытую кровь
• Гистологическое исследование биоптата
• Цитологическое исследование биоптата
• Вирусные маркеры (HBsAg, HBeAg, антитела к вирусу гепатита В, С, А)
Двукратно:
• Общий анализ крови
• Ретикулоциты
• Тромбоциты
• Общий белок и белковые фракции
• Определение в сыворотке аланин - и аспартатаминотрансфераз
• Определение в сыворотке щелочной фосфатазы и γ-глюта-милтранспептидазы
• Общий анализ мочи
• Иммуноглобулины крови
Из обязательных инструментальных исследований можно выделить проводимые
ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки.
Дополнительные исследования проводятся по показаниям в зависимости от предполагаемого
заболевания. Они включают следующие определения:
• Мочевая кислота
• Медь крови, калий и натрий крови.
• Антигладкомышечные, антимитохондриальные и антинуклеарные антитела (если
исследования на вирусные маркеры отрицательные и имеется подозрение на аутоиммунный гепатит и
первичный билиарный цирроз печени)
• Ферритам крови
• Церулоплазмин
• Медь мочи (24-часовая экскреция меди при подозрении на болезнь Вильсона—Коновалова)
• а-Фетопротеин крови (при подозрении на рак печени)
• Парацетамол и другие токсические вещества в крови по показаниям
• Коагулограмма
• Эзофагогастродуоденоскопия
• Чрескожная биопсия печени
• Компьютерная томография
• Консультации специалистов по показаниям: окулиста, уролога, гинеколога, хирурга.
|
|
|
