 |
Прогрессия и морфогенез опухолей
|
|
|
|
ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ
__________________________________________________________________
Процесс возникновения и развития опухоли получил название канцерогенез или онкогенез. Существует несколько теорий канцерогенеза, из которых наибольшее количество сторонников получила мутационная теория. В соответствии с ней, опухоли возникают вследствие генетических повреждений клетки (мутации, хромосомные аберрации и др.), приводящих к нарушению контроля её пролиферации и дифференцировки. Данные повреждения происходят под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, которые вызывают активацию клеточных онкогенов и/или инактивацию антионкогенов.
Канцерогены вызывают изменения в соматических и в половых клетках и действуют на:
протоонкогены;
гены-супрессоры опухолей (антионкогены);
гены, участвующие в апоптозе клеток;
гены, отвечающие за репарацию ДНК;
гены-мутаторы;
теломеразу.
Деление клеток, их рост и дифференцировка регулируются протоонкогенами и генами-супрессорами опухолей. Протоонкогены – нормальные гены, стимулирующие клеточное деление. В результате мутации протоонкоген может превратиться в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток).
Гены-супрессоры подавляют пролиферацию клеток. К развитию онкологических заболеваний ведет инактивация генов-супрессоров.
Канцерогенез включает четыре стадии:
I стадия канцерогенеза (инициация) – изменение клеточных онкогенов и угнетение генов-супрессоров в результате первичного воздействия канцерогенного фактора;
II стадия канцерогенеза (промоция) – опухолевая трансформация клетки после повторного воздействия на нее;
III стадия – уклонение измененных клеток от созревания. В результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза формируется опухоль с клеточным и тканевым атипизмом;
|
|
|
IV стадия канцерогенеза – опухолевая прогрессия, сопровождающаяся инвазивным ростом и метастазированием.
Одним из основных механизмов предотвращения развития опухолей является иммунная защита. Существует мнение, что в организме человека постоянно образуются потенциальные опухолевые клетки. Однако в силу своей антигенной гетерогенности они быстро распознаются и разрушаются клетками иммунной системы. Таким образом, нормальное функционирование иммунной системы является основным фактором защиты от опухолей. Этот факт доказан клиническими наблюдениями за больными с ослабленной иммунной системой, у которых опухоли встречаются в десятки раз чаще, чем у людей с нормально работающей иммунной системой. В процессе опухолевой прогрессии клетки опухоли оказывают выраженное антииммунное действие, что приводит к ускорению темпов роста опухоли и появлению метастазов.
ПРОГРЕССИЯ И МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ
В настоящее время выделяют следующие стадии формирования злокачественной опухоли:
Гиперплазия ткани.
Доброкачественная опухоль.
Дисплазия.
Стадия неинвазивной опухоли (рак in situ).
Стадия инвазивной опухоли (инвазивный рак).
Вторая стадия (формирование доброкачественной опухоли) может отсутствовать.
Взаимоотношение доброкачественных и злокачественных опухолей сложно. Существуют доброкачественные опухоли, способные к трансформации в злокачественные (аденоматозные полипы, аденомы, папилломы с фокусами малигнизации и рака). Однако часть доброкачественных опухолей почти никогда не переходит в злокачественные.
Предопухолевая дисплазия чаще развивается на фоне гиперплазии, вызванной хроническим воспалением и дисрегенерацией (метаплазией). Однако возможно сочетание дисплазии с атрофией ткани (при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, циррозе печени) и склерозом.
|
|
|
Стадия неинвазивной опухоли начинается с появления малигнизированной клетки. Она делится, формируя узел (клон) подобных ей клеток, питаясь за счёт диффузии веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел ещё не имеет своих сосудов.
При эпителиальных злокачественных новообразованиях стадию роста опухоли без разрушения базальной мембраны, без образования стромы и сосудов называют раком на месте (cancer in situ) и выделяют в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длительность течения данной стадии может превышать 10 лет.
Стадия инвазивной опухоли отличается инфильтрирующим ростом. В опухоли возникает развитая сосудистая сеть, выраженная в различной степени строма, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счёт прорастания в неё опухолевых клеток.
Большинство опухолей возникает при малигнизации одной клетки, т.е имеет моноклональное происхождение. Эти опухоли начинают расти в виде одного узла (уницентрический характер роста). Меньшее количество опухолей развивается из нескольких клеток (поликлональное происхождение). Оно свойственно опухолям с мультицентрическим ростом, например, полипоз толстой кишки, мультицентрический рак молочных желёз, печени. Мультицентрический характер роста может приводить и к формированию единого узла опухоли при близком расположении и слиянии нескольких очагов роста, что впервые сформулировал Уиллис в своей теории опухолевого поля. Согласно данной теории, возможно образование одновременно нескольких очагов пролиферации клеток с их последующей трансформацией. По мере роста происходит слияние опухолевых очагов. При этом опухолевые клетки принадлежат к разным клонам.
При развитии опухоли возможна её клональная эволюция – появление новых клонов опухолевых клеток в результате вторичных мутаций. Это приводит к поликлональности опухоли и преобладанию наиболее агрессивных клонов в итоге клональной селекции. Для доброкачественных опухолей характерно преобладание опухолевых клеток одного клона, в то время как в злокачественных опухолях постоянна поликлональность, особенно в низкодифференцированных и высоко злокачественных вариантах. Теория клональной эволюции помогает объяснить усиление злокачественности опухоли со временем или после проведения противоопухолевой терапии, возникновение устойчивых к противоопухолевым воздействиям опухолей спонтанно и после лечения (феномен множественной лекарственной устойчивости опухоли).
|
|
|
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ
Метастазирование – процесс миграции клеток опухоли из первичного очага за его пределы с образованием вторичных очагов опухолевого роста (метастазов). Стадия метастазирования – заключительная стадия морфогенеза опухоли.
Практически все злокачественные опухоли способны в том или ином объеме к метастазированию. Последнее может начаться уже тогда, когда первичный инвазивный опухолевый узел достигает диаметра 1 см и массы, примерно равной массе 109клеток. Чeм больших темпов роста и массы достигает первичный узел, тем выше вероятность метастазирования. Время, необходимое для развития метастаза, может быть различным. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичного узла, в других – они развиваются через несколько лет после его возникновения. Возможны так называемые поздние латентные, или дремлющие, метастазы, которые возникают через много (7-10) лет после радикального удаления первичного узла опухоли. Такого рода метастазы особенно характерны для рака молочной железы.
Метастазирование осуществляется различными путями. Исходя из этого, выделяют:
Лимфогенные метастазы, возникающие в результате эмболии клеток опухоли по лимфатическим сосудам в регионарные лимфоузлы. Лимфогенные метастазы характерны для эпителиальных опухолей (карцинома или рак).
Гематогенные метастазы – по кровеносным сосудам, в те органы, куда направляется кровоток. Они в большей степени свойственны злокачественным опухолям соединительной ткани (саркомам).
Имплантационные метастазы – развиваются при попадании клеток новообразования в серозную полость с последующим распространением по серозным оболочкам (брюшина, плевральные полости).
|
|
|
Интраканаликулярные метастазы являются результатом распространения опухолевых клеток по анатомическим каналам или щелям (например, периневральное метастазирование).
Ликворогенные метастазы – распространение опухолевых клеток по ликворным путям в пределах ЦНС.
В развитии метастазов выделяют следующие этапы:
формирование субклона метастатических клеток (потерявших межклеточные контакты и способных к передвижению);
инвазия в просвет сосуда путем изменения адгезивных свойств клеток опухоли и протеолиза базальной мембраны сосуда;
формирование и циркуляция опухолевого эмбола в крови или лимфе;
взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием, протеолиз базальной мембраны, проникновение в периваскулярную ткань;
развитие метастаза.
Чаще в метастазах опухоль имеет то же строение, что и в основном узле. Клетки метастаза могут продуцировать те же секреты и инкреты, что и клетки основного узла опухоли. Однако опухолевые клетки в метастазах могут становиться более зрелыми или, напротив, приобретать большую степень катаплазии по сравнению с первичным узлом опухоли. В таких случаях по гистологической структуре метастаза установить природу и локализацию первичного узла опухоли очень трудно. В метастазах нередко возникают вторичные изменения (некроз, кровоизлияние и др.). Метастатические узлы, как правило, растут быстрее, чем основной узел опухоли, и поэтому нередко крупнее его.
__________________________________________________________________
|
|
|
