 |
Меланома радужки и цилиарного тела
|
|
|
|
Описано несколько случаев применения ФДТ для лечения меланомы радужной оболочки и цилиарного тела у человека. В 1984 году Tse в совместном эксперименте с коллегами (91) воздействовал на две меланомы цилиарного тела и одну меланому радужной оболочки ПГП с использованием транскорнеального красного излучения (ксеноновая дуговая лампа или аргоновый лазер с длиной волны 630 нм) с низкой плотностью мощности (от 18 до 200 мВт/см2) и высокой дозой облучения (1,400 Дж/см2 и 2,566 Дж/см2). При гистологическом изучении было продемонстрировано наличие неполного некроза обеих опухолей. При обработке световым потоком с более высокой плотностью, глубина некротических изменений была большей. Для меланомы радужной оболочки был использован поток с дозой 1,080 Дж/см2, в результате этого был получен полноценный клинический ответ. Sery с сотрудниками (92) вводил больному с диффузной мультиузловой меланомой радужной оболочки ПГП в дозе 2.5 мг/кг и применяли красный свет с длиной волны 632 нм с использованием оптико-волоконного зонда, но ответа не получили. Вариабельные результаты были также описаны и для комбинированного применения фотодинамического и фототермального подходов (69,93).
При использовании ФДТ в лечении меланом радужной оболочки и цилиарного тела человека были отмечены такие осложнения, как неоваскуляризация радужной оболочки и развитие неоваскулярной глаукомы. Подобные изменения также могут возникать и при применении других способов лечения (91,94). При использовании световых потоков высокой плотности и высоких концентраций фотосенсибилизаторов возможно также возникновение тяжелых увеитов, которые могут развиваться в результате внезапного и обширного некроза неопластических тканей (69,80). Эти осложнения можно свести к минимуму при использовании в лечении крупных опухолей множественных терапевтических сессий.
|
|
|
Оценивая результаты проводившихся на человеке испытаний, исследователи не смогли дать ясного заключения в отношении эффективности ФДТ и лишь продемонстрировали необходимость в более глубоком понимании принципов световой дозиметрии и других факторов, лимитирующих фотодинамическое воздействие. На этом основании продолжилось изучение ФДТ на моделях животных. Самой простой моделью опухоли является меланома у зеленого хомяка. Клетки меланомы зеленого хомяка выращивают в культуре и вводят в переднюю глазную камеру кролика (95-99). Опухолевые узлы быстро пролиферируют, заполняя переднюю камеру, и, в отсутствии лечения, в конечном итоге приводят к перфорации глаза. Фотосенсибилизатор вводили внутривенно, а опухоли переднего глазного сегмента обрабатывали лазером с применением оптических волокон или щелевых ламп.
Результаты исследований, проводившихся на модели меланомы зеленого хомяка с применением ПГП и ДГЭ, не показали значимых изменений опухолей, поверхностных геморрагий и сосудистой окклюзии. Было отмечено возникновение воспаления в передней камере, а флюоресцентная ангиография (ФА) продемонстрировала окклюзию опухолевых сосудов (97). При гистопатологическом изучении был выявлен лишь частичный некроз опухоли, сходный по форме с таковым, описанным у больных (99). Полный некроз был получен на мелких опухолях, размеры которых не превышали 4 мм в высоту, с использованием ПГП в дозе 2.5 мг/кг с дозой светового потока 102 Дж/см2 или выше (плотность облучения: 71 мВт/см2) (96,98). Работа на данной модели с высокими дозами ПГП (от 7.5 до 10 мг/кг) или с высокими энергетическими уровнями, превышавшими 180 Дж/см2, приводила к развитию неприемлемого токсического эффекта, проявляющегося отеком роговицы и конъюнктивы глаза и развитием воспаления и кровотечений (96). Результаты гистологического изучения глаз после проведения фототерапии с использованием ПГП позволили предположить, что основным механизмом формирования некроза опухоли является закупорка кровеносных сосудов, несмотря на то, что также было описано и прямое воздействие ФДТ на опухоли (100).
|
|
|
Эта же модель была использована для изучения эффективности ФДТ с применением нового поколения фотосенсибилизаторов, а именно - хлороалюминиевого сульфонированного фталоцианина (CASPc) и монокислотного производного бензопорфирина (МК-ПБП). Panagopoulos с коллегами проводили ФДТ через 24 часа после внутривенного введения CASPc в дозе 5 мг/кг с использованием красного света с длиной волны 675 нм при нетермальных плотностях мощности (от 63 до 216 мВт/ см2). После обработки только светом или только препаратом опухоли продолжали расти. На 4 глазах, обработанных световым потоком в 3 – 10 Дж/ см2 (от 10 до 48 мВт/ см2) после внутривенного введения CASPc, было продемонстрировано обратное развитие опухолей после остановки их роста. В глазах, получивших 20 Дж/ см2 или более, отмечена преимущественная остановка роста, подтвержденная гистологически. В тех случаях, когда были использованы максимальные дозы облучения (от 57 до 60 Дж/ см2) или очень высокие дозы CASPc (от 16 до 30 мг/кг), также выявлялась преимущественная остановка роста, но развивались отек роговицы, гифемы и тяжелые воспалительные реакции переднего сегмента.
В других экспериментах использовали ту же модель для проведения ФДТ с применением МК-ПБП, предварительно конъюгированного с липопротеином низкой плотности (101). После облучения красным светом с длиной волны 692 нм с использованием энергии в 100 Дж/ см2 (150 мВТ/ см2) некроз опухолей передней камеры глаза определяли гистопатологически. По всей вероятности, фотодинамическая терапия с применением таких фотосенсибилизаторов нового поколения, как CASPc и МК-ПБП, является эффективной при обработке меланом зеленого хомяка, но известно, что такая модель имеет ряд ограничений. Физическое поражение прилежащих структур роговицы и хрусталика, наблюдающееся на этой модели, отчасти может быть связано с неестественным положением опухолей, а также являться следствием воздействия ФДТ. Опухолевые клетки, неразличимые во время проведения ФДТ, остаются вне зоны обработки и продолжают расти, препятствуя продолжительному наблюдению пораженных глаз. Модель зеленого хомяка не считается оптимальной, так как она не имеет пигментации и, как следствие, более восприимчива к поражению, обусловленному ФДТ. Подобной критике смогут противостоять новые модели пигментированной меланомы.
|
|
|
Хориоидальная меланома
В нескольких отчетах описано лечение хориоидальной меланомы человека с помощью ФДТ. Tse с коллегами (91) вводил троим больным с хориоидальной меланомой ПГП в дозе 3 – 5 мг/кг и транскорнеально воздействовал на патологическую ткань красным светом ксеноновой дуговой лампы или аргоновым лазером (630 нм). У двух пациентов, получавших дозу облучения от 64 до 850 Дж/см2, гистопатологического подтверждения некроза опухоли выявлено не было. У третьего больного, получавшего поток с более высокой плотностью (2160 Дж/см2), зафиксировано наличие ограниченного некроза опухоли на глубину 2-3 мм. В период между 1982 и 1985 годами Bruce (102,103) вводил 24 больным с хориоидальной меланомой ПГП в дозе 2.5 мг/кг, после чего через 72 часа транскорнеально и транссклерально воздействовал красным светом с длиной волны 630 нм (от 200 до 6,800 Дж/см2), источником которого был аргоновый лазер. Фотосенсибилизация кожи, хемоз, воспаление радужки и значительное снижение зрения отмечались у всех 24 больных. В последующем улучшение зрения наблюдалось в глазах, где опухоль была удалена от желтого пятна более чем на 4 мм. Из осложнений реже встречались экссудативная отслойка сетчатки, витреит и отслоение хориоидеи. Несмотря на то, что пациенты с опухолями малого и среднего размера дали лучший ответ, четких выводов в отношении числа излеченных больных сделано не было (103).
Murphree с коллегами (104) семи больным с хориоидальной меланомой применяли ПГП в дозе в 2,5 мг/кг и транскорнеальное и транссклеральное облучение красным светом. Им удалось получить лишь один полный ответ у больного с беспигментной меланомой после двух сеансов лечения. Позже Favilla с коллегами (105) вводили девятнадцати пациентам с хориоидальной меланомой ПГП в дозе от 5 до 7,5 мг/кг и применяли транспупиллярное лазерное облучение с длиной волны 620 – 630 нм. Трое больных также получили транссклеральное облучение. Все опухоли были менее 10 мм в высоту. Полный ответ был зарегистрирован у 6 больных, имевших слабо или умеренно пигментированные опухоли. Отсутствие регрессии было отмечено у 8 пациентов, пятеро из которых имели опухоли темной пигментации.
|
|
|
Эти клинические исследования указывают на то, что можно ожидать хороший ответ на применение ФДТ при наличии меланомы небольшого размера, непигментированной или слабо пигментированной опухоли. Меланомы большого размера являются невосприимчивыми к данному виду лечения. Неравномерность облучения крупных опухолей может также усугубляться абсорбционными характеристиками таких хромофоров, как меланин или гемоглобин (92). Другими возможными лимитирующими факторами являются выбор фотосенсибилизатора, низкая или неравномерная концентрация кислорода в опухоли, а также неравномерное распределение или разрушение фотосенсибилизатора. Результаты этих исследований демонстрируют, что в случаях хориоидальной меланомы не существует достаточно веских подтверждений большей эффективности ФДТ в сравнении с такими известными методами лечения, как брахитерапия и радиотерапия (106).
Некоторые исследователи обрабатывали экспериментально полученную хориоидальную меланому фотосенсибилизаторами нового поколения (107-111). В ходе экспериментов в супрахориоидальное пространство вводили опухолевые клетки меланомы зеленого хомяка. Мониторинг роста проводили с помощью непрямой офтальмоскопии, фотографирования дна и, в некоторых случаях, эхографии и анализа цветных допплеровских изображений (109). После этого клетки опухоли обрабатывали лазерным светом. Schmidt-Erfurth с коллегами (107) обрабатывал экспериментально полученную надсосудистую меланому зеленого хомяка МК-ПГП (2 мг/кг) с последующим облучением красным светом длиной волны 692 нм. Полный некроз опухолей подтверждался гистологически после дозы облучения в 100Дж/см2. Среди осложнений отмечались транзиторные воспалительные реакции стекловидного тела и самопроизвольно разрешающиеся отслоения сетчатки, большинство из которых исчезли в течение 48 часов.
Для изучения эффективности ФДТ в отношении пигментированных опухолей Hu с коллегами (112) разработал модель пигментированной хориоидальной меланомы у кроликов. Кроликам с опухолью вводили CASPc 5 мг/кг, а через 24 часа новообразования облучали красным светом с длиной волны 675 нм. Полную остановку роста опухолей получали при дозе излучения в 35-60 Дж/см2 (108). При лечении экспериментальной пигментированной хориоидальной меланомы эффективной оказалась также фотодинамическая терапия с использованием ПБП (111). При обработке ФДТ 18 глаз кроликов с помощью ПБП, регрессия наблюдалась во всех опухолях при дозе облучения в 60 Дж/см2. При гистологическом исследовании было выявлено острое поражение сосудов по всей толщине опухоли (вплоть до 4,6 мм) (113). Результаты, полученные в этих экспериментальных исследованиях, позволяют предполагать, что технология ФДТ с использованием новых фотосенсибилизирующих агентов и модифицированные стратегии лечения являются многообещающими в отношении лечения хориоидальной меланомы человека.
|
|
|
Ретинобластома
Несколько исследователей предпринимали попытки лечения больных с ретинобластомой с применением ФДТ. Murphree с коллегами (104) подвергал шестерых больных с рецидивирующей ретинобластомой воздействию ПГП и красного света субтермального порога с длиной волны 630 нм. Несмотря на исходное присутствие ответа, рецидивирование опухолевого роста отмечалось у всех шести пациентов. Ohnishi в совместном эксперименте с исследователями (114) проводил ФДТ с использованием ПГП в дозах 2.5 и 5 мг/кг и аргонового лазера (от 488 до 514.5 нм) пятерым детям с ретинобластомой, четверо из которых ранее получали сеансы ионизирующей радиационной терапии. В случае, когда применение ФДТ было первичным, введение ПГП в дозе 5 мг/кг (300 мВт/см2, 270 Дж/см2) вызвало ангионекроз, тромбообразование и гибель опухолевых клеток на глубину 6мм. Среди осложнений у пяти больных отмечалось развитие хориоидальных геморрагий и тракционной отслойки сетчатки. Применяя тот же подход, Murphree (115) успешно вылечил двух больных с рецидивирующей ретинобластомой, проводя после введения ПГП фотокоагуляцию длинноволновым аргоновым зеленым лазером. Несмотря на то, что существует клиническое подтверждение эффективности использования ФДТ для лечения ретинобластомы, эту технологию, по всей видимости, не следует применять на глазах с прорастанием опухоли в стекловидное тело из-за отсутствия в этих участках опухолевых сосудов, что затрудняет доставку фотосенсибилизатора (116).
При изучении фотодинамической терапии на моделях животных с ретинобластомой получены хорошие результаты с полным некрозом опухоли. Однако используемые в этих экспериментах высокие дозы фотосенсибилизаторов могут вызывать такие осложнения, как отек сетчатки, отслоение и кровоточивость хориоидеи (116-119). В ожидании последующих публикаций вопрос о возможности лечения ретинобластомы человека с использованием ФДТ в настоящее время находится в состоянии изучения.
ГЛАЗНАЯ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ
Рациональность использования ФДТ для торможения патологической неоваскуляризации впервые была отмечена в ходе наблюдений, проводившихся при лечении опухолей. Фотосенсибилизирующий краситель порфирин преимущественно локализуется в неоваскулярной ткани опухоли, а поражение опухоли при использовании ФДТ происходит вторично вследствие окклюзии сосудов. Скорость формирования тромбоза сосудов в глазу прямо зависит от интенсивности облучения, дозы фотосенсибилизатора и концентрации кислорода (88-90). Способность ФДТ вызывать селективную закупорку сети глазной неоваскуляризации с минимальным риском поражения других структур изучалась в ряде экспериментальных исследований, а впоследствии и в ходе клинических испытаний при неоваскулярной макулодистрофии.
|
|
|
