Неингаляционные анестетики и аналгетики

Кетамин отличается уникальным дозис-независимым стимулирующим гемодинамическим эф­фектом, проявляющимся и у взрослых, и у детей [50, 59, 71, 187, 812, 1329, 1537]. Препа­рат увеличивает системное и легочное сосудистое сопротивление, дает заметную тахикар­дию, которая, несмотря на нередкое снижение УОК, увеличивает производительность серд­ца [1, 8, 62, 107, 225, 1118, 1257, 1541, 1542, 1574, 1607]. Характеристики сократимос­ти (в частности, dP/dt) в клинике обычно не меняются, хотя in vitro прямое кардиодепрессивное действие кетамина было показано еще в начале 70-х гг. на различных моделях [405, 1048, 1548, 1551] (это, впрочем, не мешает некоторым авторам использовать кетамин в качестве средства инотропной поддержки [1158]). Депрессия гемодинамики с падением МОК и АД отмечалась при введении кетамина на фоне ингаляции галотана или энфлурана [314] и у пациентов в критическом состоянии [1596]. Интересно, что повторные дозы препарата приводят к менее выраженным или даже инверсным эффектам [420, 1324]. Изменения гемо­динамики после его введения оказались сходными у здоровых лиц и пациентов с сердечной недостаточностью различной степени [662, 1259, 1425, 1439]. У больных с врожденными пороками сердца использование кетамина не приводит к изменению направления или объе­ма шунтирования [1068] и не влечет изменений кислородного режима [675]. На фоне ис­ходно повышенного ДЛА кетамин увеличивает ОЛСС в большей степени, чем ОПСС [305, 566, 741, 1068, 1425]: в то же время авторы работы [741] отрицают проявления легочной вазоконстрикции у детей.

Механизмы стимулирующего эффекта кетамина не вполне ясны, на есть основания пред­полагать их в большей степени центральную, нежели периферическую природу [420, 574, 795, 1531, 1532, 1631]. Так, прямое действие препарата вызывает немедленный ответ адренергических нейронов ЦНС [794, 1666] с соответствующими реакциями гемодинамики; этот ответ может специфически блокироваться барбитуратами, бензодиазепинами или бутирофенонами [264, 7945, 795, 1666]. Таким образом, рост центральной симпати­ческой импульсации представляется более важным, чем угнетение барорефлекса [526, 1400] и стимулирующее влияние препарата на адренергические нейроны периферии [749, 1100, 1313].

Для сглаживания гемодинамических эффектов кетамина используют а - и β-адреноблокаторы [489], различные вазодилататоры [489, 1255], клофелин [18, 70, 183], сочетание с пропанидидом [5, 201], пропофолом [217, 476], опиатами [72], бензодиазепинами и постоянную ин-фузию препарата [716].

Гемодинамические эффекты в три раза более активного S-(+)-кетамина почти идентичны тако­вым обычного рацемического препарата [216, 347]. Свойства кардиодепрессанта и коронародилататора продемонстрировал в эксперименте ухо­дящий из практики препарат пропанидид [13, 34, 65, 730, 1164]. Умеренная гемодинамическая депрессия, вызванная анестетиками и гипнотиками, может рез­ко усиливаться различными синергистами, в частности, лидокаином [1140], новокаинамидом и верапамилом [1141, 1142, 1143].

Для опиатных аналгетиков в целом типична гемодинамическая стабильность, возрастающая в эволюционном ряду препаратов: морфин < фентанил <суфентанил < ремифентанил [16, 490, 693, 916, 964, 1056, 1098, 1348, 1438]. Однако нередки и гемодинамические сдвиги раз­личной направленности; механизмы подавляющего большинства гемодинамических реакций, связанных с использованием опиоидов, опосредованы через "вторичные" медиаторы, главным образом катехоламины и гистамин [261, 564, 586, 1436]. Для морфина — препарата с наиболее выраженным действием на кровообращение, под­робно изученным еще в начале 30-х гг. [1334] — важное значение придается скорости внутривенного введения: выдерживание темпа, не превышающего 0,1-0,2 мг•кг^-1•мин^-1, обычно исключает гемодинамические сдвиги как у здоровых, так и у пациентов с сердечно­сосудистой патологией [909, 964]. При введении морфина выброс катехоламинов и пря­мое освобождение гистамина протекают параллельно [564, 586]. В эксперименте увели­чение СИ связывают с инотропным эффектом катехоламинов [1563], тогда как в клинике рост ударного объема и МОК приписывают значимому, хотя и кратковременному, паде­нию ОПСС из-за освобождения гистамина [964, 1058]. Показана дозис-зависимость увеличения плазменных уровней катехоламинов [261, 1436] и прямая связь частоты и выра­женности постиндукционной гипотензии с введенной дозой морфина: анестетические дозы (1-4 мг•кг^-1 ) существенно увеличивают ее риск [443, 963]. Однако даже небольшие (5-10 мг в/в) дозы морфина могут вызывать гипотензию, связанную с падением ОПСС [527]: снижение тонуса сосудов при этом хорошо коррелирует с плазменным уровнем гистамина и вызывает компенсаторный подъем МОК [1074]. Последний феномен отчасти может быть связан с прямым положительным инотропным Н₂-эффектом гистамина [531, 1187]. Исполь­зование Н₁- и Н₂-блокаторов не устраняет эти сдвиги полностью, на существенно смягчает их по отношению к равным уровням гистамина плазмы в контроле [564, 586, 1074]. Брадикардия, нередко развивающаяся при введении морфина (μ-эффект), в ранних работах [439, 1271] приписывалась лишь центральной парасимпатической стимуляции, тогда как прямое действие препарата на проводящую систему было показано значительно позже [501, 1525].

С другой стороны, при использовании морфина во время операции достаточно высока и час­тота гипертензивных эпизодов, связанных с увеличением ОПСС и коррелирующих с выбросом катехоламинов [238, 254, 281, 443, 715, 757, 963]. Существенным отрицательным инотропным действием в эксперименте [778, 1473] и клинике [298, 872] обладает меперидин. Даже в невысоких (2-2,5 мг/кг) дозах препарат снижает СИ, ОПСС и АД на фоне роста ЧСС [610, 872, 1433]. В эксперименте анестетические дозы меперидина резко уменьшают МОК и даже провоцируют остановку кровообращения [610]. Меперидин в наибольшей среди всех опиоидов степени способен освобождать гистамин [586], плазменный уровень которого коррелируете глубиной гипотензии. Хотя у собак сравнительно высокие аналгетические дозы фентанила (0,5-30 мкг/кг)существенно увеличивают уровни плазменных катехоламинов [954], анестетические (24-75 мкг/ кг) дозы препарата в клинике даже снижают концентрации в плазме катехола­минов и кортизола [743, 1432]. Отсутствие прямого освобождения гистамина придает фентанилу очень ровный гемодинамический профиль даже у пациентов со снижением функции ЛЖ [743, 969, 1285, 1438, 1465, 1638]. Широкий спектр показателей - СИ, ОПСС, АД, ЧСС, ОЛСС и ДЗЛА — обычно остается стабильным даже после применения высоких доз препарата [190, 969, 1076, 1285, 1438, 1638]. Большинство исследовате­лей не выявили его влияния на сократимость миокарда и МОК [705, 969, 1438], однако есть сообщения о положительном [1251] и отрицательном [743, 1076, 1285] инотропных эффектах. Показано предотвращение фентанилом отрицательного инотропного эф­фекта анестезии галотаном [608] и энфлураном [705]. Брадикардия, вызываемая фента­нилом, дозисзависима [33 1,1249], чаще проявляется на фоне общей анестезии [1249, 1497] и может быть предотвращена или купирована не только м-холинолитиками или эфедрином, на и панкуронием или ингаляцией смеси N₂O+O₂ [257, 496, 954, 955, 1195, 1243, 1437,1438]. Повторные дозы фентанила [954, 955] или медленное введение пер­вой дозы [955, 1192, 1243] реже вызывают брадикардию. Механизм развития брадикардии связывают со стимуляцией ядра блуждающего нерва: двусторонняя ваготомия почти полностью ее устраняет: меньшую роль может играть угнетение симпатической хронот-ропной стимуляции [1249]; кроме того, фентанил замедляет AV-проведение и увеличи­вает рефракторный период атриовентрикулярного узла [1295]. Нечастые случаи гемодинамической депрессии в ответ на введение фентанила связывают с угнетением симпатического эфферентного потока из ЦНС; иллюстрацией могут служить блокада а ₂-агонистом клонидином (клофелин) эффекта налоксона, устраняющего фентаниловую гемодинамическую депрессию [584] и отсутствие этой депрессии у собак с устраненным веге­тативным тонусом [583]. Значительное снижение ОПСС, требующее вазопрессорной поддержки, описано в клинике лишь в ответ на введение сверхвысоких — около 140 мкг/кг — доз фентанила [497, 1637].

Суфентанил, сильнее подавляя гипертензивный ответ на боль [499, 739, 1050], по данным большинства авторов, вызывает артериальную гипотензию с большей частотой, чем фента­нил [1012, 1050, 1348] (есть противоположное мнение [904]). Препарат не является либератором гистамина, на угнетает симпатический тонус и может вызывать "вагусную" бради­кардию [1286]; в изолированном волокне Пуркинье собаки он удлиняет потенциал действия [1219]. Сообщают о прямом вазодилататорном эффекте суфентанила [1441]: в этом плане характерна способность препарата снижать потребность в вазодилататорах в перфузионном, постперфузионном и послеоперационном периодах [499]. Препарат, однако, даже в сочетании с изофлураном оказался неспособен подавить вазоконстрикторный ответ на стернотомию [1133]. Описаны также его миокардиодепрессивное действие [1050], снижение ОПСС у детей [256] и способность в эксперименте (кошки) повышать секрецию катехоламинов надпочечниками [630].

В ответ на введение альфентанила у больных нередко отмечаются значительные гемодинамические сдвиги [270, 925, 1050, 1059, 1296], включающие гипотензию, брадикардию и гипертензивную реакцию на болевые стимулы. Ряд исследователей, однако, не нашли су­щественных отличий в гемодинамических эффектах альфентанила и фентанила [246, 1496]; авторы работы [989] видели стабильную гемодинамику во время AKLU при применении супердоз альфентанила, а в исследовании [1049] она оказалась стабильной на фоне при­менения альфентанила у больных, леченных β-блокаторами. В то же время в эксперименте (собаки) и клинике описаны положительные ино- и хронотропный эффекты, увеличение СИ, ОПСС и ОЛСС [494, 1025]. По сравнению с фентанилом и суфентанилом альфентанил оказался в меньшей степени способен блокировать ноцицептивные реакции у больных ИБС [498] и продемонстрировал большую частоту интраоперационных ишемических эпизодов [1050].

Новейший опиоид ремифентанил, ультракороткое действие которого обусловлено эстеразным гидролизом в плазме [543, 654, 761, 1609], по влиянию на гемодинамику весьма схож с фентанилом [693] и альфентанилом, на в 20-30 раз активнее последнего [654, 761]. Соче­тание с пропофолом надежнее блокирует гемодинамические ноцицептивные ответы и обес­печивает более быстрое восстановление функций ЦНС по сравнению с другой "ультрако­роткой" комбинацией —дезфлуран + N₂О [688]. В качестве седативной добавки к регионарному блоку ремифентанил по сравнению с пропофолом продемонстрировал более гладкий гемодинамический профиль и скорейшее восстановление [916] (описан также [1403] и про­тивоположный результат). По гемодинамическим критериям препарат достаточно безопа­сен при относительной передозировке у детей [490]. Новый отечественный опиатный анальгетик фенаридин продемонстрировал у больных ИБС довольно резкие депрессивные эффекты: снижение АД и ДЛА на фоне падения МОК, ОЛСС и роста ОПСС [176].

Новый мощный опиоид пентаморфон также вызывал выраженный гипотензивный эффект за счет снижения ОПСС [567].

Таким образом, сопоставление гемодинамических эффектов различных опиоидных аналгетиков дает противоречивые результаты. Градация стабильности фентанил > суфентанил > альфентанил [270, 925, 1050, 1059, 1296] опровергается данными работ [474, 904]; фентанил <суфентанил, [775, 867, 868]; фентанил=суфентанил и [246,1496]; фентанил=альфентанил. Все же можно заключить, что:

а) важную роль играют скорость введения препаратов и их суммарная доза (при опиоидной анестезии — не "расчетная" доза, а титрова­ние до утраты сознания) [256] и

б) при скомпрометированной функции ЛЖ препаратом выбора остается фентанил [1050]. Эпизоды брадикардии и даже асистолия, связываемые с μ-стимулирующим действием "классических" опиоидов, чаще возникают на фоне β-адренергической или Са⁺⁺-блокады, использования бензодиазепинов, миорелаксантов, лишен­ных ваголитического (векуроний) или обладающих ваготоническим (сукцинилхолин) эффек­том, дополнительной стимуляции вагуса (ларингоскопия) и быстрого введения самого опиоида [1268, 1371, 1446]. Градация риска брадиаритмий выглядит как фентанил <суфента­нил < альфентанил [256]. В целом анестезия по схеме опиоиды + закись азота считается более безопасной в плане развития аритмий, чем комбинация закиси с галогенсодержащими анестетиками [1219]. Что касается барорефлекторных реакций сердечного ритма, данные об их сохранности под действием опиоидов противоречивы: одни авторы наблюда­ли угнетение ответов [887, 888], особенно выраженное у детей [1085], тогда как другие констатировали отсутствие влияния [1663]. Отдельную главу составляет так называемая центральная аналгезия, когда высокая доза опиатов обеспечивает как аналгетический, так и гипнотический эффекты [15]. Основным преимуществом методики, широко используемой в кардиоанестезиологии, является гемодинамическая стабильность даже при использовании "старых" опиатов [238, 692, 775, 909, 1603]. В то же время при введении болюсных мегадоз фентанила потребность в вазопрессорах по ходу анестезии оказалась большей по сравнению с традиционными мето­диками, основанными на ингаляции изофлурана или инфузии пропофола или тиопентала [1066], а доза фентанила 30 мг/кг предложена в качестве меры управляемой гипотензии [1220].

Реверсию действия опиатов антагонистами связывают с развитием тахикардии, гипердинамии и артериальной гипертензии [230, 249, 558, 585, 1040, 1159, 1204, 1495, 1499], тогда как изолированное введение налоксона как такового не ведет к перечисленным эф­фектам ни у норма-, ни и у гипертоников [557]. Увеличение на фоне реверсии опиоидов MVO₂, связанное с ростом dP/dl, признается особенно опасным у больных ИБС [1165]. Механизм эффекта, возможно, связан с восстановлением эфферентного симпатического потока, подавляемого опиатами в почти равной степени с a₂ -агонистом клонидином [569, 584, 605, 1165, 1240]: этим можно объяснить многоплановый антагонизм между налоксоном и клонидином.

В последние годы за рубежом получила распространение так называемая методика быст­рой опиатной детоксикации [368, 558]. Предполагается, что введение больным опиатной наркоманией высоких доз полных антагонистов опиатных рецепторов во время общей ане­стезии позволяет сжать во времени проявления синдрома отмены и облегчить его перено­симость [368, 1204]. Отмечены, однако, жизнеопасные осложнения методики в виде ОПН и синдрома острого легочного повреждения [988]. По-видимому, одним из ведущих меха­низмов циркуляторных расстройств при введении налоксона является вазоконстрикция, опосредованная блокадой перекрестно реагирующих с ним рецепторов вазоактивных полипептидов (ВАПП) и способная за счет резкого роста постнагрузки приводить к острой недостаточности ЛЖ даже у лиц с нормальной функцией последнего [230, 1159, 1495]. Описаны многочисленные случаи отека легких [249, 585, 1107] и даже остановки крово­обращения [1040] на фоне введения налоксона. Таким образом, использование опиатных антагонистов требует особой осторожности, тщательного гемодинамического мониторин­га и эффективной коррекции возникающих сдвигов. Открытие адренопозитивной аналгезии привело к быстрому росту популярности клонидина (клофелина) в качестве компонента общей анестезии [38, 57, 132, 149, 169, 644, 729, 1010, 1017]. Препарат уменьшает потребность в других анальгетиках и анестетиках [23, 582, 644, 930], дозис-зависимо снижая симпатический эфферентный поток и подавляя ноцицепцию [31, 74, 79, 86, 250, 306, 1233]. Представлены данные о функциональном (но не анатомическом!) разделении механизмов гипотензивного и аналгетического эффектов препарата и независимости последнего от опиоидной активности [75, 76, 77, 78, 577]. К преимуществам клонидина относят более высокий СИ на фоне сниженных уровней плазменных катехоламинов [582], что, по-видимому, объясняется прямой вазодилатацией. В то же время ряд авторов, напротив, отметили при применении клонидина относительно ста­бильный уровень ОПСС и снижение МОК [23] или умеренное снижение обоих показате­лей [153]. Показаны активация [880] или, по крайней мере, поддержание [1090] клониди­ном барорефлексов.

Наконец, одним из самых последних внедрений стало использование для аналгезии пуриновых агонистов — аденозина и его производных. Однако поскольку такое применение аденозина в стокгольмском Каролинском институте [288, 550, 1354] последовало за многолетним исполь­зованием препарата для гемодинамической коррекции, мы опишем его циркуляторные эффек­ты далее в разделе 2.3.

Гемодинамические сдвиги, вызываемые неингаляционными анестетиками и анальгетиками, сум­мированы в табл.13.

Таблица 13