Гамкергические механизмы болеутоляющего действия опиатов и опиоидов

До настоящего времени существуют весьма противоречивые данные о влиянии опиатов на содержание ГАМК в ЦНС и ее метаболизм. В ряде работ выявлено увеличение активности ГДК и концентрации ГАМК под влиянием морфина в структу­рах головного мозга, участвующих в формировании и интегра­ции боли [подробнее см.: Игнатов Ю.Д. и др., 1985]. В иссле­дованиях нашей лаборатории [Беляев Ю.К., Васильев Ю.Н., 1984] показано, что морфин уже в дозе 5 мг/кг снижал уровень ГАМК в заднем роге спинного мозга, ядрах шва, таламусе (табл. 6).

Одновременно в этих зонах снижалась активность ГАМК-Т. Активность ГДК уменьшалась в переднем мозге, не изменялась в коре и повышалась в спинном мозге, мозжечке (табл. 7). Осо­бого внимания, на наш взгляд, заслуживают данные, показы­вающие, что морфин снижал в 1,5 раза содержание ГАМК в ре­тикулярной формации и ядрах шва и примерно на такую же ве­личину повышал содержание ГАМК в ЦСВ. Эти данные хорошо согласуются с существующим представлением о том, что ЦСВ оказывает тормозное ГАМКергическое влияние на нейроны ре­тикулярной формации и ядер шва ствола головного мозга, через которые осуществляется нисходящий контроль формирования болевого потока на сегментарном уровне. Следует отметить, что сдвиги в системе ГАМК могут быть неодинаковыми под влиянием различных опиатов и опиоидов. Так, морфин и аналог энкефалина FK 33-824 увеличивали выход ГАМК в ЦСВ сред­него мозга и в дорсальном ядре шва у крыс [Pycock et al., 1981]. В то же время морфин не влиял на спонтанное высвобождение ГАМК из сенсомоторной коры, а метэнкефалин даже тормозил освобождение ГАМК из синаптосом [Grognet A. et al., 1982].

Таблица 6

Изменение содержания ГАМК (мкмоль/г ткани) в мозге кошки при действии морфина

Таблица 7

Изменение активности ГДК и ГАМК-Т в мозге крыс

при действии морфина в дозах 5 и 10 мг/кг

Участие системы ГАМК в опиатной аналгезии может быть выявлено по ее изменениям, происходящим при активации или угнетении системы ГАМК. Показано, что аминоуксусная кис­лота, вальпроевая кислота, депакин и необратимые ингибиторы ГАМК-Т усиливали болеутоляющее действие морфина у различ­ных животных [Островская Р.У., Булаев В.М., 1979; Tamayo L., Contreras E., 1983], а сама ГАМК в больших дозах ускоряла развитие и увеличивала длительность морфиновой аналгезии. Непосредственная активация ГАМК-рецепторов мусцимолом усиливала болеутоляющее действие морфина у крыс и мышей в тестах термической ноцицепции. Мусцимол усиливал тормоз­ное влияние морфина и опиоидного пептида FK 33-824 на циклы восстановления первичных ответов в коре головного мозга, воз­никающих при стимуляции таламокортикальных путей. Кроме того, под влиянием мусцимола усиливалось угнетающее дей­ствие этих препаратов на ноцицептивную импульсацию в аффе­рентных проекциях спинного мозга, вызванную брадикинином [Харкевич Д.А. и др., 1984]. Баклофен в дозе 5 мг/кг, не вызы­вающей изменений исходных болевык порогов, также усиливал болеутоляющее действие метадона и морфина.

Блокаторы ГАМК-рецеиторов — бикукулин и пикротоксин — и ингибитор синтеза ГАМК — тиосемикарбазид — ослабляли морфиновую аналгезию и уменьшали тормозное действие мор­фина и FK 33-824 на циклы восстановления первичных ответов в коре головного мозга и угнетающее влияние этих опиоидов на ноцицептивную импульсацию в восходящих проекциях спинного мозга, вызванную брадикардином.

Представленные данные свидетельствуют о том, что ГАМК позитивные вещества усиливают, а ГАМКнегативные ослабляют морфиновую аналгезию. Однако если это положение справед­ливо для болеутоляющего действия морфина и энкефалинов, то его, по-видимому, нельзя переносить на всю группу наркотиче­ских анальгетиков в целом. Так, ГАМКпозитивный препарат н-дипропилацетат усиливал болеутоляющее действие морфина, дикодила, тетрапептида Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH² и его нитроаналога, но не изменял анальгетического эффекта промедола и фентанила в различных тестах у крыс [Zakusov V. et al., 1982]. Бикукулин и тиосемикарбазид устраняли морфиновую, дикодиновую и энкефалиновую аналгезию, но не влияли на болеуто­ляющее действие промедола и фентанила.

Характерно, что при внутрицентральном и внутрижелудочковом введении ГАМК-позитивных средств в большинстве иссле­дований получены противоречивые данные об их влиянии на бо­леутоляющее действие опиатов и опиоидов [Zamhotti F. et al., 1982]. Это, на наш взгляд, хорошо объяснимо с позиции различ­ной функциональной роли ГАМКергических механизмов в регу­ляции болевой чувствительности на разных уровнях ЦНС. Как было изложено ранее, при системном действии ГАМКпозитивных средств происходит активация ГАМК-системы за счет ме­ханизмов пре- и постсинаптического торможения, которая при­водит к угнетению восходящего ноцицептивного потока на сегментарном уровне. Аналогичным образом действуют опиаты, и в этом процессе опиоидергическая и ГАМКергическая системы функционально однонаправленно сопряжены. Но при системном введении ГАМКергические средства одновременно угнетают тормозное нисходящее влияние из ЦСВ и ядер шва. Поэтому при внутрижелудочковом введении препаратов, повы­шающих функциональную активность ГАМКергических меха­низмов, происходит ослабление активности антиноцицептивных систем головного мозга, что и приводит к ослаблению опиатной аналгезии.

Можно полагать, что ГАМК-агонисты и опиаты угнетают бо­левую чувствительность через структурно- и нейрохимически разобщенные механизмы, поскольку налоксон не изменяет боле­утоляющего эффекта ГАМК-позитивных препаратов [Ан­дреев Б.В., 1986; Grognet A. et al., 1983]. В пользу разобщения ГАМК и опиоидергических болеутоляющих механизмов свиде­тельствует и отсутствие μ-опиатной активности у необратимых ингибиторов ГАМК-Т.

Существует весьма аргументированное предположение, что разобщение между опиоидергическими и ГАМКергическими си­стемами не абсолютно и что у них имеется общее конечное звено и (или) общие нисходящие пути, формирующие болеуто­ляющее действие ГАМКпозитивных средств и опиатов [Andree Т. et al., 1983; Costa L., Murphy S., 1984]. Именно этот общий субстрат, включающий адренергические механизмы, оп­ределяет возникновение перекрестной толерантности болеутоляющего действия ТГИП и морфина. Как показали наши исследования [Игнатов Ю.Д., Андреев Б.В., 1986, 1988], роль адренергического звена различна на сегментарном и супрасегментарном уровнях. Предполагается, что на супрасегментарном уровне аналгезия, возникающая при активации ГАМКв- и опиатных рецепторов, имеет относительно независимый механизм реализации. В то же время аналгезия и толерантность к боле­утоляющему эффекту ГАМКл-агонистов реализуется с вовлече­нием опиоидергической системы. На сегментарном уровне опиоидергические и адренергические механизмы, вероятно, в равной мере включаются в формирование толерантности к анальгетическому действию ГАМКпозитивных препаратов. Более того, можно предположить, что a ₁-адренореактивное звено сегментарного уровня играет важную роль в развитии толерантности к болеутоляющему эффекту ГАМК-ергических средств.