Влияние опиатов и опиоидов на анальгетические системы головного мозга

Одним из наиболее дискуссионных и наиболее уязвимых мест гипотезы о реализации опиатной аналгезии через эндогенные болеутоляющие системы является положение о способности опиатов усиливать нисходящее торможение и о способах этого усиления с учетом общеизвестных данных об отсутствии у них непосредственного активирующего действия на нейрональную активность. В многочисленных исследованиях, выполненных на ненаркотизированных животных разных видов, выявлено отчет­ливое и налоксонобратимое угнетение активности клеток ЦСВ и ядер шва под влиянием опиатов и опиоидов.

Большинство гипотез о способности анальгетиков усиливать нисходящее торможение базируется на известной общности про­явлений стимуляционной и опиатной аналгезии, хотя эта общ­ность не позволяет судить об их тождественности по сути. Кроме того, в электрофизиологических исследованиях отправной точ­кой интерпретации действия опиатов на нисходящее торможе­ние невольно служило допущение об идентичности нисходящего контроля сегментарных флексорных рефлексов и активности сег­ментарных нейронов, формирующих восходящий нецицептивный поток. Поэтому неудивительно, что некоторые данные о действии опиатов не укладываются в рамки существующих гипотез. Так, было показано, что морфин в минимальных анальгетиче­ских дозах в большей степени угнетал ответы нейронов V слоя и активность в антеролатеральных столбах спинного мозга, вы­званные брадикинином, у спинальных, чем у децеребрированных животных. Кроме того, у спинальных и интактных крыс обна­ружено сходное дозозависимое угнетение морфином (1—9 мг/кг) ответов нейронов V слоя на стимуляцию С-афферентов (Le Bars D. et al., 1983], что говорит против усиления им нисхо­дящего торможения. Об этом свидетельствуют и данные, полу­ченные с помощью перфузии желудочков головного мозга мор­фином в различных концентрациях. Показано, что морфин в кон­центрации 10^-5 и 10^-4 моль/л не изменял, а в концентрации 10^-3 моль/л усиливал ответы нейронов заднего рога на терми­ческие ноцицептивные стимулы [Sinclair J., 1986]. Эти новые факты не согласуются с ранее полученными данными о том, что инъекции морфина (10—20 мкг) в ЦСВ и большое ядро шва вызывают усиление нисходящего торможения, проявляющееся угнетением ответов нейронов спинного мозга на болевые раздражения [Gebhart G. et al., 1984]. По другим данным [Duggan A., 1985], морфин даже в большей степени угнетал С-ответы клеток заднего рога спинного мозга у обратимо спинализированных, чем у интактных кошек, что свидетельствует об угне­тении морфином нисходящего торможения. Ослабление нисхо­дящего торможения было обнаружено и при микроинъекпии морфина в большое ядро шва, и это угнетение проявлялось об­легчением ответов клеток на стимуляцию С-волокон [Le Bars D. et al., 1983).

В работах последнего времени не находит подтверждения и устоявшееся представление о реализации нисходящего тормо­жения, усиливаемого морфином, через дорсолатеральные канатики спинного мозга. Установлено, что С-ответы нейронов спин­ного мозга равновелико угнетались при внутривенном введении морфина (6 мг/кг) у интактных крыс и у крыс с билатеральной перерезкой дорсолатеральных канатиков [Chitour D. et al., 1986]. Весьма вероятно, что перерезка этих канатиков ослабляет угне­тающий эффект морфина на мотонейроны и не изменяет его дей­ствие на сегментарную передачу ноцицептивной информации. По-видимому, именно этим обстоятельством обусловлена интер­претация данных, полученных в скрининговых тестах о том, что морфиновая аналгезия уменьшается при разрушении дорсола­теральных канатиков.

Дискуссионность гипотезы об усилении опиатами нисходя­щего торможения не уменьшилась и после того, как была пред­ложена ее новая модификация [Gebhart G., 1982], в которой специально сделан акцент на то, что оплаты и эндогенные опионды не активируют нейроны антиноцицептивных зон голов­ного мозга, а уменьшают в этих зонах тормозные процессы, т.е. оказывают растормаживающее действие, которое проявляется как усиление нисходящего торможения.

Принципиально новое объяснение формированию опиатной аналгезии дали Д. Ле Барс и соавт. (1983, 1987) с позиций по­стулируемой ими системы ДНТК. Их модель регуляции болевой чувствительности предполагает, что ее усиление (гипералгезия) или угнетение (гипоалгезия) обусловлены фармакологической модуляцией активности нейронов спинного мозга и ДНТК, ко­торая высокочувствительна к морфину в малых дозах, еще не влияющих на передачу ноцицептивных сигналов на сегментарном уровне. Как показали эти авторы, морфин в малых дозах сильно и налоксон — обратимо уменьшают ДНТК на нейроны спинного мозга. Согласно их гипотезе, боль возникает тогда, когда создается определенная контрастность между сигналами ноцицептивных и неноцицептивных нейрональных пулов, запус­кающих процессы перцепции боли. Опиатная аналгезия может возникать в результате уменьшения контрастности восходящего сигнала двумя способами: 1) за счет усиления исходной неноцицептивной активности нейронов, которое происходит под влия­нием опиатов в малых дозах и обусловлено угнетением системы ДНТК, и 2) за счет непосредственного угнетения опиатами в больших дозах передачи ноцицептивной информации на сегментарном уровне. Суммация супрасегментарного и сегментарного эффектов опиатов приводит к большему уменьшению контрастности сигналов и, следовательно, к усилению анал­гезии.

В последнее время получены данные, позволяющие предполагать, что в запуске системы ДНТК участвуют и супрасегментарные структуры, в частности ретикулярная формация среднего мозга, активация которой при воздействии ноцицептивных сти­мулов на периферии осуществляется через восходящие в вентролатеральных канатиках спинного мозга спиноретикулярные проекции [Vilanueva L. et al., 1986]. Реализация эффектов ДНТК может осуществляться и за счет освобождения мет-энкефалина в спинном мозге [LeBars D. et al., 1984].

Представленная схема формирования болеутоляющего дей­ствия морфина, несмотря на ее новизну и привлекательность, как и любая другая, не может объяснить все многообразие про­явлений феномена опиатной аналгезии. Неясно, как впишутся в рамки этой схемы болеутоляющие свойства других опиатов и опиоидных пептидов, отличающихся большей селективностью к определенным типам опиатных рецепторов. Недавно было по­казано, что болеутоляющее действие агонистов μ- и δ-рецепторов, микроинъецируемых в ЦСВ и ретикулярную формацию ствола головного мозга, неодинаково при его определении в те­стах горячих пластин и отдергивания хвоста [Jensen Т., Yaksh Т., 1986]. Это дало основание полагать, что в анальгетическом дей­ствии агонистов разных опиатных рецепторов роль усиления ими нисходящего торможения или непосредственного угнетения ноцицептивного потока на супрасегментарном уровне может быть различной. Имеются данные, что для μ-агонистов в большей сте­пени характерно усиление нисходящего торможения [Dauge V. et al., 1987].

В выполненных в нашей лаборатории экспериментах на бодр­ствующих крысах морфин и селективные агонисты δ-(D-Ala²-Сly-оl⁵-энкефалин, ДАГО), δ- (D-Аla²-D-Leu⁵-энкефалин, ДАДЛ), х-(бремазоцин) опиатных рецепторов при интратекальном вве­дении удлиняли латентный период в тесте отдергивания хвоста, но наибольший эффект был выявлен у ДАГО. Другая выражен­ность болеутоляющего эффекта агонистов при интратекальном введении была выявлена в тесте вокализации. Только ДАГО и ДАДЛ достоверно повышали порог голосовой реакции, что, по-видимому, свидетельствует о их воздействии на μ- и δ-рецепторы, локализованные не только на нейронах, реализующих сегментарные ноцицептивные рефлексы, но и на нейрональных элементах, участвующих в формировании восходящего «боле­вого» потока импульсов.

При внутрижелудочковом введении наиболее сильное боле­утоляющее действие в тесте вокализации выявлено у морфина, ДАГО и ДАДЛ, что хорошо согласуется с результатами иссле­дований последних лет, показывающих, что анальгетический эф­фект агонистов δ-рецепгоров формируется как на супрасегментарном, так и сегментарном уровнях [Heyman J. et al., 1987]. Иные данные о болеутоляющей активности агонистов при вну­трижелудочковом введении получены в тесте отдергивания хво­ста. Наиболее сильный эффект выявлен у ДАГО, морфина и ДАДЛ, но он полностью отсутствовал у бремазоцина. По­скольку удлинение латентного периода отдергивания хвоста при внутрижелудочковом введении агонистов отражает их влияние на процессы нисходящего торможения, можно полагать, что х-опиатные рецепторы, в отличие от μ- и δ-рецепторов, не имеют решающего значения в модуляции этого торможения или что они содержатся в меньшем количестве в супрасегментарных структурах, осуществляющих нисходящий контроль передачи и формирования ноцицептивной информации на уровне спинного мозга.

В последнее время получены весьма убедительные доказа­тельства, что болеутоляющий эффект х-агонистов формируется за счет их действия на супрасегментарные структуры [Czlonkowski A. et al., 1987; Unterwald E. et al., 1987].

Таким образом, вся совокупность полученных нами данных свидетельствует о том, что болеутоляющее действие разных опиоидов опосредуется различными механизмами и уровнями ЦНС. Более того, можно считать, что каждый агонист определенного типа опиатных рецепторов имеет своеобразную, присущую только ему, последовательность вовлечения нейрональных суб­стратов и нейрофизиологических механизмов, формирующих его болеутоляющее действие. Весьма вероятно, что отдельные про­цессы опиоидергической регуляции боли реализуются через раз­личные типы опиатных рецепторов и что μ-, δ- и х-рецепторы в неодинаковой степени и весьма дифференцирование включа­ются в механизмы, модулирующие ноцицептивную информацию на супра- и сегментарном уровнях, определяющие интенсив­ность восходящего болевого потока и его нисходящую регу­ляцию.

Существенное значение в формировании опиатной аналгезии имеет изменение восходящих влияний эндогенных анальгетических зон головного мозга. Как было показано в нашей лабо­ратории, наркотические анальгетики (морфин, фентанил, промедол) и энкефалины способствовали проявлению стимуляционной аналгезии при подпороговом раздражении ЦСВ среднего мозга или ее усилению при пороговом раздражении за счет пер­воочередного угнетения эмоционально-аффективных проявлений болевой реакции (рис. 19).

Рис. 19. Влияние морфина при внутрижелудочковом (а) и внутрибрюшинном (б) введении на комплексную болевую реакцию во время стимуляции ЦСВ среднего мозга.

Изменение пирогов болевой реакции при подпороговой (вверху) и пороговой (внизу) стимуляции головного мозга (ЦСВ) и на фоне действия морфина (ЦСВ+М) в указанных (в мкг) дозах: по оси ординат — интенсивность ноцицептивного раздражения в порогах. 1 — вздрагивание и напряжение хво­ста; 2 — ориентировочная реакция: 3 — писк и отдельные перемещения по камере; 4 — крик; 5 — побег.

Известно, что ЦСВ является одним из звеньев в системе ре­гуляции аффективной реакции на боль. Учитывая множествен­ные связи этой структуры с гипоталамусом и лимбической си­стемой, можно считать, что опиаты и опиоиды усиливают тормозные влияния антиноцицептивных зон на структуры, фор­мирующие эмоционально-аффективные проявления боли.