Нейрохимические основы болеутоляющего действия анальгетиков и опиоидных пептидов

СЕРОТОНИНЕРЕИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ОИИЛТОН И ОПИОИДОВ

Роль серотонинергических механизмов в реализации опиатной аналгезии активно исследуется уже в течение нескольких лет. Казалось бы, что в этом вопросе достигнута определенная ясность, поскольку в виде общепринятой схемы считалось, что все воздействия, усиливающие серотонинергическую медиацию, увеличивают морфинную аналгезию, а угнетающие — ее ослаб­ляют. В работах О. Berge и соавт. (1983), S. Dennis и Р. Меlzack (1980) обобщены основные данные об изменениях морфиновой аналгезии, определяемой в различных экспериментальных тестах, при изменении серотонинергической медиации.

Предполагается, что серотонинергическая медиация играет существенную роль в реализации анальгетического действия морфина только на супрасегментарном уровне и не имеет су­щественного значения в том компоненте его анальгетического эффекта, который обусловлен воздействием на спинной мозг. В пользу такого допущения свидетельствуют данные об ослаб­лении аналгезии, вызванной интратекальным введением морфина, под влиянием резерпина и ПХФА [Yeng J., Rudy Т., 1980]. Гипотеза об участии серотонинергичсских проекций в реализа­ции анальгетического эффекта морфина хорошо эксперимен­тально обосновывается данными, показывающими, что разру­шение ЦСВ или введение в него 5,7-дигидрокситриптамина уменьшает морфиновую аналгезию. Еe ослабление отчетливо на­блюдалось и на фоне деплеции серотонина или блокады серотониновых рецепторов и при введении серотонина непосредственно в ЦСВ, а болеутоляющее действие морфина, введенного непо­средственно в ЦСВ, устранялось интратекальными микроинъек­циями метесергида [Yaksh Т., 19851. Морфиновая аналгезия резко уменьшалась после введения 5,7-дигидрокситриптамина в желудочки головного мозга или интратекально, хотя в некото­рых исследованиях интратекальное введение 5,7-дигидрокситриптамина не всегда и не полностью устраняло аналгезию, вызванную введением морфина в ЦСВ или его стимуляцией. Кроме того, интратекальное введение этого нейротоксина или блокада серотониновых рецепторов спинного мозга иинансерином или мстерголином не ослабляли морфиновую аналгезию, но снижали исходную болевую чувствительность [Berge О. et al., 1983]. Как показано в наших исследованиях [Игнатов Ю.Д. и др., 1988], болеутоляющее действие морфина (2 мг/кг) после интрацистернального введения 5,7-дигидрокситриптамина ослабля­лось в тесте вокализаиии и не изменялось и тесте отдергивания хвоста.

Неоднократно было показано, что морфин вызывает измене­ние метаболизма серотонина в головном мозге и увеличение уровня его основного метаболита - 5-ОИУК. Наиболее веские доказательства корреляции между анальгетическими эффектами морфина и изменением метаболизма серотонина получены с ис­пользованием радионуклидного метода определения содержания серотонина и его предшественника триитофана в головном и спинном мозге крыс. Механизмы увеличения кругооборота серо­тонина и повышения уровня 5 ОИУК в головном мозге под влиянием морфина могут быть различными. Морфин непосред­ственно активирует серотонинсодержащие нейроны, в результате чего усиливаются выход серотонина и его разрушение. Ускорение синтеза серотонина под влиянием морфина может быть обусловлено и повышением уровня тритофана, поскольку морфин изменяет соотношение связанного и свободного триптофана в плазме и увеличивает содержание серотонина. Весьма инте­ресное предположение высказали F. Godefroy и соавт. (1980), согласно которому морфин может активировать синтез серото­нина за счет воздействия на опиатные рецепторы. Они пола­гают, что в этом процессе есть опиоидергическое звено, посколь­ку увеличение синтеза серотонина из триптофана блокировалось налоксоном и в то же время налоксон практически не изменял уровень триптофана в головном мозге. Несмотря на то, что не однократно было показано ускорение кругооборота серотонина под влиянием морфина, очень мало обращалось внимания на два весьма существенных дли интерпретации этих данных об­стоятельства. Во-первых, во всех исследованиях морфин вво­дился, как правило, в одной дозе и, как правило, в сверханальгетической, хотя известно, что существует прямая зависимость между концентрацией морфина в головном мозге и его анальгетическим эффектом. Во-вторых, практически не исследовались зависимость и корреляция биохимических эффектов морфина от его уровня в ЦНС. Не изучалась кинетика морфина, которая может быть различной у разных видов животных.

Однако не все данные укладываются в рамки, казалось бы, хорошо обоснованной гипотезы об участии серотонинергических систем в морфиновой аналгезии. Установлено, что разрушение большого ядра шва, селективная блокада нисходящих серото­нинергических путей интратекальным введением 5,7-дигидрокси­триптамина или блокада сегментарных серотониновых рецепто­ров снижает только исходную болевую чувствительность и в меньшей степени ослабляет болеутоляющее действие морфина [Proudfit Н., Harnmond D, 1981; Berge O. et al., 1983]. В каче­стве доказательства участия серотонинсодержащих ядер шва в реализации морфиновой аналгезии обычно приводились данные об ослаблении при их электролитическом разрушении. Однако сейчас эти доказательства следует рассматривать весьма критически, поскольку при таком методе происходит деструкция нейрональных элементов различного нейрохимического профиля. Микроинъекции 5,7-дигидрокситринтамина - селективного нейротоксина, разрушающего серотонинсодержащие клетки — в ядра шва, в отличие от их электролитического повреждения, не изме­няла болеутоляющий эффект морфина у крыс [Roniandini S. et ai, 1986).

С гипотезой об усилении опиатами нисходящего торможения не согласуются также данные последнего времени о влиянии морфина на серотонинсодержащие нейроны ствола головного мозга. Если морфин действительно увеличивает это торможение, то он должен усиливать нейрональную активность нейронов — источников нисходящих проекций. Однако и ранее уже было из­вестно, что морфин при системном введении или при микроинъекциях в ядра шва не оказывал однонаправленного действия на импульсную активность этих клеток [Duggan A., North R., 1984]. В опытах с регистрацией активности четко идентифицированных серотонинсодержащих нейронов большого и дорсального ядер шва у кошек в свободном поведении было показано, что морфин (1—2 мг/кг) совершенно не усиливает их импульсную активность [Auerbach S. et al., 1985; Shima К. et al., 1987]. В то же время морфин в этих дозах дозозависимо и налоксонобратимо увели­чивал импульсную активность нейронов, не являющихся серотонинсодержащими. Весьма вероятно, что именно эти нейроны, которые, как предполагается, содержит одновременно серотонин и энкефалины или субстанцию Р и холецистокинин, играют основную роль в анальгетическом действии опиатов, не исклю­чено, что взаимодействие морфина с опиатными рецепторами надсегментарных структур сопровождается усилением выброса другого медиатора (вероятно, норадреналина), который воздей­ствует в спинном мозге на серотонннергическис терминали и усиливает выход серотонина.

Роль серотонинергической медиации может быть разной в реализации болеутоляющего действия агонистов различных опнатных рецепторов. Еще в 1968 г. S. Tenen показал, что, в от­личие от морфина и метадона, болеутоляющий эффект кодеина и меперидина практически не изменяется парахлорфенилаланином. Анальгетическая активность метадона, меперидина и ко­деина не изменялась и при разрушении ядер шва среднего мозга, приводящем к снижению уровня серотонина в головном мозге. Кроме того, было показано, что влияние морфина, леворфана, петидина, пентазоцина на содержание серотонина в синаптосомах головного мозга не коррелирует с их болеуто­ляющей активностью. Большинство из этих препаратов не препятствовали снижению содержания серотоннна в мозге, вызываемому фенфлюрамином. Следовательно, их болеутоляющее действие причинно не связано с изменением содержания серото­нина в головном мозге. Однако селективный агонист х-рецепто-ров U 50.488 Н в анальгетических дозах увеличивал содержание 5-ОИУК в головном мозге мышей, и его анальгетический эф­фект блокировался резерпином и парахлорфенилаланином [Von Voigtiander P., 1983]. Эти данные дают основание полагать, что серотонинергическая медиация имеет ключевое значение в воз­никновении анальгетического действия х-агонистов и играет меньшую роль в болеутоляющем эффекте μ-агонистов. В связи с этим закономерно встает вопрос, насколько действительно спе­цифичны для анальгетического действия опиатов изменения в серотониновой медиации. Несомненно, что серотонин необхо­дим для проявления центрального действия морфина, поскольку воздействия, изменяющие серотонинергическую медиацию, су­щественно влияют не только на его анальгетическое действие, но и на гипотермический, локомоторный, эйфоригенный эф­фекты. Однако вопрос о том, насколько серотонинергическая ме­диация специфически вовлекается в реализацию болеутоляю­щего эффекта опиатов, требует дальнейшего эксперименталь­ного обоснования.