Молекулярные механизмы действия гормонов

За прошедшие два десятилетия было получено огромное число сведений о механизмах действия гормонов [4], хотя многие важ­ные подробности (например, каким образом стероидно-рецептораые комплексы влияют на транскрипционную активность хрома­тина, какова природа «второго медиатора» действия инсулина) пока не выяснены. Эти механизмы удобнее анализировать, объ­единив гормоны в следующие группы: 1 — полипептидные гормо­ны, катехоламины и рилизинг-факторы; 2 — стероидные гормоны, в том числе витамин D, и 3 — тиреоидные гормоны (см. главу 4).

Полипептидные гормоны, катехоламины и рилизинг-факторы связываются с рецепторами, локализованными на поверхности клеток. В большом числе случаев связывание гормонов с их ре­цепторами приводит к активации аденилатциклазы. Это спра­ведливо для b-адренергических агонистов, глюкагона, АКТГ, гор­монов гликопептидной группы (ХГЧ, ФСГ, ТТГ, ЛГ), некоторых рилизинг-гормонов (ЛГ-РГ, ТРГ), ПТГ, кальцитонина (вероят­но), МСГ, вазопрессина (АДГ), фактора роста нервов (ФРН). Вследствие активации аденилатциклазы происходит накопление цАМФ. Как уже отмечалось, цАМФ активирует специфические протеинкиназы (называемые цАМФ-зависимыми протеинкиназа­ми), фосфорилирующие различные белки в специфических мес­тах. Белки, измененные в результате фосфорилирования, и опо­средуют затем гормональные эффекты.

Во многих случаях ближайшие этапы реакции между взаи­модействием гормона с рецепторами клеточной поверхности и био­логическим ответом клетки неизвестны. По-видимому, цАМФ не принимает участия в этих гормональных эффектах. Главными кандидатами на роль опосредующих факторов в этих случаях яв­ляются стимуляция гормонорецепторным комплексом других ви­дов ферментативной активности (других видов киназ, гуанилатциклазы, АДФ-рибозилирующей активности и др.) или ионных (например, кальциевых) потоков. К гормонам, действующим та­ким образом, относятся инсулин, соматомедины и близкие к ним факторы, такие, как активность, стимулирующая размножение клеток (АСРК) и неподавляемая инсулиноподобная активность (НИПА), другие факторы роста, такие, как эритропоэтин, фактор роста фибробластов (ФРФ), фактор роста эпидермиса (ФРЭ), группа гормонов СТГ (СТГ, хорионический соматомаммотропин и пролактин), а-адренергические агонисты, некоторые рилизинг-гормоны, такие, как соматостатин, а также окситоцин и ангио­тензин.

Заслуживают упоминания и две другие черты рецепторов по­липептидных гормонов и катехоламинов. Во-первых, гомологич­ный гормон обычно снижает (отрицательно регулирует) чувстви­тельность клеток к нему. Как правило, это обусловливается в основном вызываемым гормоном уменьшением числа своих соб­ственных рецепторов. Однако гормон может также снижать кле­точную чувствительность к себе самому, влияя на компоненты реакции, локализующиеся дистальнее рецептора. Такая отрица­тельная регуляция представляет собой механизм аутомодуляционного типа, который накладывается на другие механизмы инте­грации. Возможно, это может служить и епоеобом защити организма от чрезмерного воздействия гормонов при их высоком содержании в случае резкой и длительной стимуляции их про­дукции. Однако это общее правило имеет и исключения, и в неко­торых случаях гормоны могут повышать клеточную чувствитель­ность к своему действию (например, ангиотензин и надпочечни­ки, пролактин и молочная железа). Во-вторых, поверхностные гормонорецепторные комплексы могут подвергаться «интернализации» в пузырьках внутри клетки. В отношении ЛПНП этот ме­ханизм оказывается существенным для ингибирования холестери­ном своего биосинтеза. После сплавления пузырьков с внутрикле­точными лизосомами, содержащими ферменты, холестерин может отщепляться от «интернализированных» ЛПНП и в свободном виде действовать внутри клетки с помощью пока не выявленных рецепторов. В отношении полипептидных гормонов и катехолами­нов роль «интернализации» гормона неизвестна. Имеющиеся дан­ные свидетельствуют о том, что в некоторых случаях «интернализация» не является обязательным условием гормонального эф­фекта (например, для гормонов, активирующих аденилатциклазу); активно исследуется вопрос, не играет ли она роли в доставке гормона к внутриклеточным местам действия в других случаях. Однако «интернализация» может принимать участие в процессах деградации гормона и/или рецептора.

Стероидные гормоны, по крайней мере в большинстве случа­ев, действуют, очевидно, внутриклеточно. Они проникают в клет­ку с помощью неизвестных механизмов, но, возможно, путем пассивной диффузии и связываются с внутриклеточными рецеп­торами, которые по своей локализации могут быть как цитоплаз­матическими, так и ядерными. Взаимодействие гормона с рецеп­тором вызывает конформационные изменения последнего, позво­ляющие ему связываться с ядерным хроматином. Связавшись с хроматином, гормонорецепторный комплекс может увеличивать (или уменьшать) образование специфических мРНК. Меха­низм (ы), с помощью которого эти комплексы влияют на транс­крипцию, не известен. Продукты трансляции образующихся спе­цифических мРНК и обусловливают реакцию на стероидный гор­мон. Например, таким продуктом мог бы быть фермент,. принимающий участие — в глюконеогенезе. Возможны также неза­висимые от ядра эффекты стероидных гормонов (например, быст­рое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ), но их механизмы выяснены недостаточно.

Тиреоидные гормоны, по-видимому, также проникают в клетку и связываются с рецепторами, локализованными в ядерном хро­матине. В отличие от того, что наблюдают у стероидных гормо­нов, рецепторы тиреоидного гормона находятся в хроматине неза­висимо от присутствия или отсутствия гормона; активный гормон (главным образом, Т3) не способствует связыванию рецептора с хроматином. Взаимодействие гормона с рецептором каким-то не­известным способом регулирует (вероятно, путем стимуляции транскрипции ДНК в мРНК) уровень специфических мРНК, про­дукты трансляции которых и определяют реакцию на тиреоидный гормон. В этом случае также имеются некоторые данные о воз­можности независимого от ядра действия тиреоидного гормона, что давно уже служит предметом интенсивных исследований.

Поскольку для проявления своих эффектов стероидные и тиреоидные гормоны, как правило, требуют индукции синтеза РНК и белка, неудивительно, что реакции на эти гормоны обычно раз­виваются медленнее, нежели многие из тех, которые вызываются полипептидными гормонами. Это положение, вместе с уже изло­женными, подчеркивает тот факт, что указанные гормоны чаще участвуют именно в долгосрочных видах модуляции метаболизма.