Уровень гормона в гипофизе и плазме

Гипофиз. Содержание гонадотропинов в гипофизе у мужчин и женщин в пременопаузе составляет около 700 мЕД для ЛГ и 200 мЕД для ФСГ. После наступления менопаузы содержание го­надотропинов увеличивается более чем вдвое.

Плазма. Уровни ЛГ и ФСГ в плазме вскоре после рождения начинают повышаться и достигают пика к 1—4-му месяцу, когда содержание ФСГ у девочек превышает таковое у мальчиков, а ЛГ, напротив, выше у мальчиков [49]. Затем уровни обоих гормонов снижаются вплоть до наступления пубертатного возраста. В пу­бертатном периоде у мальчиков происходят ночные повышения содержания ЛГ и тестостерона в плазме, связанные с теми фазами сна, когда не отмечается быстрого движения глаз [50], что при­водит к заметному увеличению уровня ЛГ в моче. У девочек цик­лическую секрецию ФСГ и в меньшей степени ЛГ удается наблю­дать еще до начала менструаций.

Характер секреции ЛГ и ФСГ у взрослых овулирующих жен­щин представлен на рис. 7—6. В течение ранней фолликулярной фазы цикла уровень ФСГ слегка повышается, а затем обнаружи­вает прогрессирующее снижение. В то же время уровень ЛГ обычно остается постоянным или несколько повышается. В сере­дине цикла увеличение секреции эстрогенов развивающимся фол­ликулом приводит к резкому увеличению содержания ЛГ и в меньшей степени ФСГ, что «запускает» овуляцию. В течение лю­теальной фазы уровни ЛГ и ФСГ снижаются.

Содержание ЛГ и ФСГ у мужчин сходно с таковым у женщин в течение фолликулярной фазы цикла, если не считать овуляторного выброса этих гормонов. У представителей обоего пола сниже­ние функции половых желез сопровождается повышением уровней ФСГ и ЛГ. У женщин такое повышение происходит в менопаузе, а у мужчин постепенное повышение уровня этих гормонов реги­стрируется в течение 6—8-го десятка жизни. В постпубертатном периоде у мужчин и женщин наблюдается эпизодическая секре­ция ЛГ с пиками каждые 2—3 ч. Вспышки секреции ФСГ менее выражены и труднее поддаются выявлению. Они могут совпадать или не совпадать со вспышками секреции ЛГ.

С помощью специфического радиоиммунологического метода в крови обнаружена свободная a-субъединица гликопротеиновых гормонов, причем у женщин после наступления менопаузы ее уро­вень значительно повышается. В ответ на ГнРГ увеличивается содержание как a-субъединипы, так и ЛГ-бета [51]. Как и в отно­шении ТТГ, внутривенная инфузия ЛГ не приводит к появлению в крови свободных субъединиц, что служит дополнительным дока­зательством их непосредственной секреции гипофизом.

Моча. Содержание гонадотропинов в моче обычно отражает их уровень в плазме за одним лишь важным исключением, которым является препубертатный период, когда уровень ЛГ и ФСГ в моче оказывается непропорционально низким по отношению к соответ­ствующим уровням в плазме. Количество ЛГ и ФСГ в 3-часовых порциях мочи тесно коррелирует с интегральной концентрацией гонадотропинов в плазме за тот же период [52] и может служить поэтому полезным показателем секреции гонадотропинов.

Метаболизм и скорость секреции

Несмотря на сходство структуры, скорости метаболического кли­ренса отдельных гонадотропинов в плазме обнаруживают замет­ные различия. Период полужизни ЛГ составляет около 30 мин, тогда как ФСГ — примерно вдвое больше, а хорионического гона­дотропина — много часов. Эти различия относят за счет разного содержания сиаловых кислот в трех гормонах, поскольку десиализация значительно укорачивает период их полужизни в плазме. Скорость секреции ЛГ у взрослых лиц с нормальной функцией половых желез составляет 500—1000 мЕД/сут, а ФСГ — 50— 100 мЕД/сут. Поскольку скорости метаболического клиренса этих гормонов не изменяются в постменопаузе, изменение скоростей секреции отражается на уровне гонадотропинов в плазме.

Регуляция секреции

Секреция гонадотропинов у овулирующих особей женского пола контролируется сложным и многокомпонентным механизмом, в котором принимают участие гипоталамус и половые железы. Со­держание гонадотропинов и их реакция на ГнРГ при различных клинических состояниях приведены в табл. 7—3. Прогрессирую­щее повышение секреции эстрогенов развивающимся фолликулом, который находится под влиянием ФСГ и ЛГ, оказывает стимулирующее действие на гипоталамус, что приводит к усилению секре­ции ГнРГ. Имеется много данных, указывающих на то, что секре­ция эстрогенов в определенной степени определяется собственным яичниковым циклом. Эстрогены повышают также чувствитель­ность гонадотрофов к эффекту ГнРГ; кульминацией всех этих влияний является овуляторный выброс ЛГ и ФСГ. Прогестерон, секретируемый желтым телом, в присутствии эстрогенов также усиливает реакцию гонадотропинов на ГнРГ, но, по-видимому, оказывает тормозное влияние на гипоталамус по механизму отри­цательной обратной связи. Эффект эстрогенов в системе обратной связи на самом деле гораздо сложнее, поскольку в зависимости от дозы и длительности воздействия эстрогенов можно наблюдать как стимулирующие, так и тормозные влияния на гипофиз. Крат­ковременное воздействие эстрогенов снижает как исходную се­крецию ЛГ, так и реакцию ЛГ на ГнРГ [53]. При более длитель­ном воздействии эстрогенов, особенно в относительно малых до­зах, реакция гонадотропинов усиливается [54]. Дальнейшее уве­личение продолжительности введения эстрогенов вновь снижает эту реакцию. Реакцию гонадотропинов на ГнРГ усиливает также предварительное воздействие самого рилизинг-гормона, и этот «самозапускающий» эффект ГнРГ является эстрогензависимым. Так, реакция ФСГ и особенно ЛГ на ГнРГ усиливается при после­довательных инъекциях пептида, причем эстрогены увеличивают степень этого усиления. В отсутствие предыдущего воздействия ГнРГ, что наблюдается после перерезки ножки гипофиза или при некоторых повреждениях гипоталамуса, реакция ЛГ и ФСГ на острое введение ГнРГ может вообще не проявляться.

Таблица 7—3. Реакции гонадотропинов при нарушениях в системе гипоталамус — гипофиз — половые железы

Примечание. О — отсутствие реакции, н — нормальная реакция.

По поводу точек приложения действия эстрогенов в гипотала­мусе все еще имеются разногласия, но по крайней мере с функ­циональной точки зрения существуют два различных локуса их действия. Положительный эффект обратной связи, который за­ключается в повышении секреции ГнРГ, наблюдается только у особей женского пола и, -как считают, замыкается в той части гипоталамуса, которая определяет цикличность репродуктивной функции. Отрицательный эффект эстрогенов по механизму обрат­ной связи в головном мозге легче всего показать после наступле­ния менопаузы или хирургической кастрации, когда введение эстрогенов приводит к снижению содержания ЛГ и ФСГ до уров­ня, наблюдаемого в пременопаузе.

У особей мужского пола на регуляцию секреции гонадотропи­нов, по-видимому, не влияет циклическая функция ни гипотала­муса, ни семенников. Тестостерон оказывает главным образом отрицательное действие в системе обратной связи, причем можно показать замыкание этой системы на уровне как гипоталамуса, так и гипофиза. Повышенные уровни ЛГ и ФСГ, часто регистри­руемые у лиц в возрасте старше 60 лет, а также после кастрации, снижаются при введении тестостерона. У мужчин в отличие от женщин эстрогены оказывают только тормозное влияние на секре­цию гонадотропинов.

Хотя известно, что именно тестостерон является основным гор­моном, участвующим в регуляции секреции ЛГ в системе обрат­ной связи, его роль в регуляции секреции ФСГ трудно докумен­тировать. Несмотря на то что секрецию ФСГ несомненно модули­руют не только эстрогены, но и андрогены, существуют веские прямые доказательства продукции семенниками другого полипеп­тидного гормона, называемого «ингибином», который оказывает главный тормозной эффект по механизму обратной связи. Ингибин идентифицирован в жидкости сети семенников животных и в се­менной жидкости здоровых мужчин; по всей вероятности, он при­сутствует и в яичниках, но его полная характеристика — дело бу­дущего. На животных нескольких видов показано, что он угнетает секрецию ФСГ (но не ЛГ) как в исходных условиях, так и в от­вет на ГнРГ [55], что свидетельствует о его действии на уровне гипофиза. Ингибин, по-видимому, угнетает секрецию ФСГ и по­сле инъекции непосредственно в ЦНС; это ставит вопрос о воз­можности существования многих точек приложения его действия. Разработка методов определения ингибина могла бы прояснить многие аспекты в отношении физиологии регуляции секреции ФСГ.

Помимо половых гормонов, действующих по механизму обрат­ной связи, на секрецию ЛГ и ФСГ влияет и пролактин. Предпо­лагается его ингибиторный эффект как на гипофизарном, так и на гипоталамическом уровне, который может определяться либо самим гормоном, либо каким-то посредником его действия. При­мером эффектов пролактина служит отсутствие овуляции в период послеродовой физиологической лактации, а также у больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза. Реакция ЛГ на ГнРГ ослабляется при введении глюкокортикоидов, а также у больных с синдромом Кушинга, что свидетельствует о тормозном влиянии глюкокортикоидов на секрецию ЛГ.