Взаимодействие жирового и углеводного обмена

Конвергенция путей жирового и углеводного обмена на общем интермедиате (ацетил-СоА) и влиянии интермедиатов одного процесса на ферментативные реакции другого обусловливают раз­нообразие регуляторных взаимоотношений между метаболизмом жиров и углеводов. Эти взаимоотношения наиболее ярко иллюст­рируются, во-первых, влиянием повышенной утилизации углево­дов на жировой обмен и, во-вторых, влиянием повышенной ути­лизации жира на углеводный обмен. Наблюдаемые взаимодейст­вия суммированы в табл. 10—2.

При увеличении снабжения углеводами (например, после при­ема содержащей углеводы пищи) и стимуляции использования

Таблица 10—2. Взаимоотношения между жировым и углеводным обменом

глюкозы меняется жировой обмен в отношении липолиза, синтеза жирных кислот и кетогенеза. Усиление поглощения глюкозы спо­собствует снижению высвобождения жирных кислот из жировой ткани за счет увеличения количества глицерин-3-фосфата. Этот интермедиат, образующийся в процессе гликолиза, обеспечивает реэстерификацию СЖК с образованием триглицеридов. Кроме того, повышение уровня глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина, наиболее мощного ингибитора гормончувствительной липазы в жировой ткани. Таким образом, антилиполитическое действие углеводов опосредуется как самим субстратом, так и гормоном.

Утилизация углеводов способствует также синтезу длинноце­почечных жирных кислот. При приеме с пищей углеводов уве­личивается активность ацетил-СоА-карбоксилазы, катализирую­щей ограничивающий скорость этап этого процесса. Этот эффект опосредуется гормональными изменениями (повышение уровня инсулина), равно как и субстратными изменениями—повышени­ем уровня цитрата, активатора фермента, и уменьшением содер­жания СЖК, ингибирующих фермент. Утилизация глюкозы по пентозному пути обеспечивает процесс и НАДФ•Н, необходимым для биосинтеза жира.

Утилизация углеводов резко тормозит и кетогенез. Этот эф­фект опосредуется угнетением липолиза, что снижает уровень жирных кислот для окисления в печени. Кроме того, повышение синтеза жира увеличивает содержание малонил-СоА, ингибирую­щего ацилкарнитинтрансферазу I. Гормональные изменения, со­провождающие утилизацию углеводов (повышение уровня ин­сулина, снижение уровня глюкагона), также уменьшают коли­чество свободного карнитина, необходимого для транспорта жирного ацильного производного через митохондриальную мем­брану.

При повышении утилизации жира, что происходит при огра­ничении поступающих с пищей углеводов, при полном голодании и диабете, наблюдаются изменения как в продукции, так и в утилизации глюкозы. Повышенную утилизацию жира и кетогенез обычно сопровождает усиление глюконеогенеза. Механизм, с по­мощью которого окисление жира стимулирует глюконеогенез, заключается, вероятно, в том, что ацетил-СоА аллостерически ак­тивирует пируваткарбоксилазу, катализирующую первую стадию глюконеогенеза (см. рис. 10—4). Таким образом, хотя жирные кислоты (если не считать относительно редко встречающиеся производные с нечетным числом углеродных атомов) не могут обеспечить поставку углеродных скелетов для синтеза глюкозы, но их окисление за счет активации фермента все же повышает глюконеогенез.

Увеличение окисления жира сопровождается также торможе­нием синтеза жира из образуемого из глюкозы (или из жирных кислот) ацетил-СоА. Высокий уровень СЖК и гормональные из­менения (уменьшение секреции инсулина), сопровождающие сни­жение уровня углеводов, понижают активность ацетил-СоА-кар­боксилазы.

В исследованиях на перфузируемом сердце крысы наблюдали также ингибиторный эффект СЖК на утилизацию глюкозы по гликолитическому и аэробному пути. Утилизация глюкозы тор­мозилась на стадиях, катализируемых фосфофруктокиназой (огра­ничивающий скорость фермент гликолиза) и пируватдегидрогена­зой — ферментом, необходимым для образования ацетил-СоА из пирувата. Эти взаимоотношения получили название цикла глюкоза — жирные кислоты, подразумевающее, что повы­шение уровня СЖК в крови препятствует окислению глюкозы [18]. Не совсем ясно, реализуются ли эти взаимоотношения в скелетной мышце человека in vivo. Например, при физической нагрузке усиление утилизации глюкозы происходит на фоне по­вышения уровня СЖК в крови и ускорения окисления жира со­кращающимися мышцами. Тем не менее реципрокные отношения между окислением жира и глюкозы все же могут ограничивать утилизацию последней при физической нагрузке.

ОБМЕН АМИНОКИСЛОТ

Устойчивые концентрации аминокислот в крови определяются равновесием между их высвобождением из эндогенных белковых источников и утилизацией различными тканями. Поскольку бо­лее 50% от общего запаса свободных аминокислот в организме приходится на долю мышечной ткани, а ферменты мочевинного цикла, необходимые для накопления азота, сосредоточены в пе­чени, то следует ожидать, что эти два органа играют главную роль в определении уровня в крови и кругооборота аминокислот [19].

В состоянии натощак (т. е. после 12—14-часового ночного го­лодания) преобладает высвобождение аминокислот из мышечной ткани (рис. 10—9, а). Это высвобождение отличается своеобрази­ем: выход аланина и глутамина превышает выход всех других аминокислот и определяет высвобождение более 50% общего a-аминоазота. Отрицательный баланс аминокислот в мышечной ткани уравновешивается их поглощением тканями брюшной по­лости. Как и при высвобождении на периферии, именно аланин и глутамин преимущественно поглощаются этими тканями. Дей­ствительно, существует очень тесная корреляция между отно­сительным выходом большинства аминокислот из перифериче­ских тканей и их поглощением тканями брюшной полости. Среди последних местом поглощения аланина служит печень, а местом утилизации глутамина — кишечник. Большинство аминогрупп глутамина, экстрагируемого кишечником, высвобождается опять-таки в виде аланина или свободного аммиака. Главным местом элиминации глутамина являются почки, в которых из азота об­разуется аммиак.

Рис. 10—9. Влияние белковой пищи на межорганный обмен аминокислота­ми. Натощак преобладает выход аминокислот главным образом аланина и глутамина из мышц (а). После приема белковой пищи (б) аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин) из переваренного бел­ка доставляются в мышцы, где используются для синтеза белка и в каче­стве окисляемого энергетического материала. В отличие от этого лишь не­большая часть всех других аминокислот поглощается мышцей. Они экстра­гируются в основном печенью, где превращаются в глюкозу, окисляются или используются для синтеза белка.

ГЛЮКОЗОАЛАНИНОВЫЙ ЦИКЛ

Преобладание аланина среди всех доступных и поглощаемых пе­ченью аминокислот, а также быстрота, с которой печень превра­щает его в глюкозу, указывают на значение этой аминокислоты в качестве ключевого предшественника глюкозы, имеющего белко­вое происхождение. Преобладание аланина среди аминокислот, высвобождаемых мышцей, нельзя объяснить, исходя из его ко­личества как составной части клеточных белков, поскольку на долю аланина приходится не больше 7—10% аминокислотных остатков мышечных белков. Это несоответствие заставило пред­положить, что в мышечной ткани аланин синтезируется de novo за счет аминирования пирувата, и сформулировать представление о глюкозоаланиновом цикле [20]. Согласно этому пред­ставлению, аланин синтезируется в мышце путем трансаминирования образующегося из глюкозы пирувата и переносится в печень, в которой его углеродный скелет вновь превращается в глюкозу (см. рис. 10—5). В качестве источника аминогрупп для синтеза аланина в мышце предполагаются аминокислоты с раз­ветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин), поскольку вне­печеночные ткани, особенно мышцы, служат местом их окис­ления.

Исследования с ¹⁴С-глюкозой позволили определить, что угле­родный скелет аланина, высвобождаемого мышцей, на 60% со­стоит из экзогенной глюкозы, тогда как углеродные атомы катаболизируемых в мышце других аминокислот не участвуют в построении этого скелета. Количественные оценки показали, что скорость кругооборота углеродных скелетов в глюкозоалани­новом цикле (в качестве конечного продукта утилизации глюко­зы на периферии и предшественника глюкозы, продуцируемой печенью) составляет примерно 50% от скорости цикла Кори (лактат—глюкоза) [10, 19].

Хотя глюкозоаланиновый цикл не дает новых углеродных атомов для синтеза глюкозы de novo, он играет важную роль в гомеостазе глюкозы, как и в метаболизме азота и энергии. Дефи­цит аланина имеет значение в патогенезе ускоренного голодания, наблюдаемого при беременности [21], гипогликемии с кетозом у новорожденных [22] и гипогликемии при синдроме мочи клено­вого сиропа [23]. Аланин служит также одним из средств детоксикации аммиака при переносе в печень аминогрупп, образую­щихся в мышцах в процессе катаболизма аминокислот с раз­ветвленной цепью. Гипераланинемия наблюдается при различных нарушениях ферментов мочевинного цикла, когда она может смягчать выраженность гипераммониемии [10].

Глюкозоаланиновый цикл может также иметь отношение к продукции АТФ. Превращение глюкозы в аланин обеспечивает образование 8 молекул АТФ, тогда как при ее превращении в лактат образуются лишь две молекулы АТФ. Кроме того, посколь­ку образование аланина облегчает окисление аминокислот с раз­ветвленной цепью, он обеспечивает образование дополнительных 30—40 молей АТФ на 1 моль окисленной аминокислоты.