Вирусные инфекции и другие факторы внешней среды

Высокий показатель дискордантности (50%) диабета у однояйце­вых пар близнецов, когда у пробанда диабет развился в возрасте до 40 лет, указывает на существующую роль негенетических (т. е. приобретенных) факторов в этиологии диабета I типа. Особый интерес из потенциальных средовых причин представляют вирусные инфекции. Указания на вирусную этиологию диабета дают гистологические и эпидемиологические исследования, а так­же в самое последнее время — прямые наблюдения за передачей диабета от человека экспериментальным животным [112, 116].

Гистологическая картина островков у умерших от диабета I типа характеризуется инфильтрацией мононуклеарам, особенно лимфоцитами, и дегенерацией островковых клеток. Такая вос­палительная реакция, называемая инсулитом, соответствует представлению о вирусном и/или аутоиммунном процессе. Даль­нейшим косвенным доказательством вирусной этиологии являют­ся сезонные колебания частоты развития диабета I типа, макси­мальной осенью или зимой и минимальной весной или: ранним летом.

Что касается отдельных вирусов, то в качестве возможных этиологических агентов назывались вирусы эпидемического па­ротита, краснухи и Коксаки. В многочисленных описаниях от-дельных случаев диабета, равно, как в эпидемиологическом об­зоре округа Эри, Нью-Йорк, была отмечена временная связь с ранее перенесенным паротитом. При врожденном синдроме крас­нухи также наблюдался диабет, причем его частота достигала 20%. Роль вируса Коксаки В4 предполагалась вначале на осно­вании высоких титров нейтрализующих антител в сыворотке больных со «свежим» диабетом. Дальнейшие исследования по­казали, что вирусы паротита и Коксаки (В3 и В4) способны к репликации в культуре b-клеток поджелудочной железы человека. Кроме того, повторный пассаж вируса Коксаки В4 в культурах мышиных b-клеток позволил выделить диабетогенную линию, ко­торая при введении интактным мышам вызывала гипергликемию.

Наиболее убедительное доказательство вирусной этиологии по крайней мере некоторых случаев диабета I типа были получены Yoon и соавт. [116]. Эти исследователи выделили вирус из под­желудочной железы 10-летнего мальчика, умершего на 7-й день после развития диабетического кетоацидоза. Этот вирус обладал свойствами, аналогичными диабетогенному варианту вируса Кок­саки В4. Инокуляция его мыши вызвала у нее гипергликемию, а также воспаление и некроз островков Лангерганса (рис. 10—28); в b-клетках мыши присутствовал вирусный антиген. В сыворотке крови больного также был повышен титр нейтрализующих анти­тел к диабетогенной линии вируса.

Хотя приведенные данные удовлетворяют постулатам Коха, они оставляют нерешенным вопрос о том, почему диабет I типа развивается менее чем у 0,5% населения, тогда как признаки

Рис. 10—28. Инсулит у человека, погибшего от вирусного диабета. а — неизмененная поджелудочная железа человека с одним островком Лангерганса. На срезах поджелудочной железы больного обнаруживается умеренное накопление-воспалительных клеток по периферии островка (б); выраженная воспалительная ин­фильтрация с утратой нормального строения островков и дегенерацией островковых клеток (в); г—срез поджелудочной железы мыши через 7 дней после заражения ее материалом, полученным от человека: видны воспалительные клетки и выраженная дегенерация островковых клеток (не Yoon J. et al., N. Engl. J. Med., 1979, 300, 1173)*- инфицированности вирусом Коксаки В4 встречаются почти у по­ловины населения. Существует возможность, что b-тропные ва­рианты вируса вызывают клинически выраженное заболевание очень редко. Исследования с мышиным вирусом энцефаломиокардита (ЭМК) позволяют дать и иное объяснение. Инокуляция вируса ЭМК мышам вызывает инсулит и гипергликемию только в случаях соответствующей генетической предрасположенности, определяемой одним рецессивным геном или более [112]. Таким образом, как свидетельствуют результаты обследований близне­цов, вероятность деструкции b-клеток могут определять как на­следственные факторы, так и вирусная инфекция.

Еще одним агентом окружающей среды, который может иг­рать роль причинного фактора в развитии диабета, является про­изводное нитрофенилмочевины Vacor — средство против грызунов. Описано более 20 случаев заболевания инсулинзависимым диа­бетом после случайного отравления этим препаратом [112]. Зна­чение этих наблюдений заключается в том, что они доказывают возможность диабетогенного действия различных химических фак­торов внешней среды.

АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

На возможность значения аутоиммунного-» процесса [115] в разви­тии диабета косвенно указывает ряд данных: 1) присутствие в островках поджелудочной железы у больных со «свежим» диабе­том I типа инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток (инсулит); 2) давно известная клиническая связь между диабе­том и аутоиммунными эндокринопатиями [болезнь Аддисона, мно­жественная эндокринная недостаточность (синдром Шмидта) и болезнь Грейвса], а также не эндокринными аутоиммунными заболеваниями (злокачественная миопатия и пернициозная ане­мия); 3) связь между диабетом и главным комплексом гистосо­вместимости (HLA) (см. ранее). Позднее были получены данные об аутоиммунности, направленной против эндокринной части под­желудочной железы и опосредуемой антителами и клетками.

С помощью иммунофлуоресцентных методов и свежей подже­лудочной железы, полученной от трупа, антитела к островковым клеткам были обнаружены у 60—85% больных диабетом I типа в момент установления диагноза. В течение 3 лет после этого частота обнаружения антител снижалась до 20%. В отличие от этого у больных диабетом II типа антитела к островковым клет­кам были обнаружены менее чем в 10% случаев, а у здоровых лиц — только в 1 % случаев. Эти антитела принадлежат к классу IgG, являются органоспецифическими и реагируют с островковы­ми клетками всех типов. Они взаимодействуют не с гормонами ост­ровковых клеток (инсулин, глюкагон), а с цитоплазматическими органеллами. Описаны также органо-, но не видоспецифические, антитела, реагирующие с островковыми клетками крыс [117]. Ес­ли присутствие этих антител, как правило, транзиторно и тесно связано с моментом начала диабета, то у больных с сопутствую­щей аутоиммунной полиэндокринопатией (синдром Шмидта) вы­сокий титр антител может сохраняться постоянно и опережать развитие клинического диабета.

При диабете I типа с помощью теста торможения миграции лейкоцитов был обнаружен и противопанкреатический клеточный иммунитет. В таких исследованиях миграция лимфоцитов при инкубации с гомогенатами поджелудочной железы свиньи или человека оказывалась заторможенной в 50—65% случаев. Наблю­дались также цитолитические эффекты лимфоцитов больных диабетом на клетках инсулиномы человека в культуре [118].

Патогенетическая роль антител и опосредованной клетками аутоиммунности к островковым клеткам в развитии диабета точ­но не установлена. Остается неясным, являются ли эти аутоим­мунные феномены первичными процессами, вторичными эффек­тами повреждения b-клеток вследствие какой-то другой причины. или медиаторами гистопатологических взаимодействий между ге­нетически предрасположенными b-клетками и каким-то средовым агентом (например, вирус). В пользу последней возможности свидетельствуют опыты с диабетогенным антибиотиком стрептозотоцином. При повторном введении в малых дозах стрептозотоцин вызывает диабет, сопровождающийся инсулитом и признаками активации мышиного вируса (тип С) у генетически предрасположенных крыс. Предварительное введение антилимфо­цитарной сыворотки оказывает защитное действие, что свидетель­ствует об иммунном механизме развития диабета у предрасполо­женных животных. Остро развившийся диабет у человека, вызван­ный случайным приемом средства от грызунов (Vacor), также-сопровождается появлением антител к островковым клеткам [120]. Эти наблюдения могут указывать на то, что антитела к островко­вым клеткам опосредуют эффекты токсических для b-клеток ве­ществ или просто отражают повреждение b-клеток.

У некоторых больных с синдромом тяжелого инсулинорезистентного диабета и гиперпигментацией наблюдается ещё одна очень редкая форма аутоиммунности, при которой присутствующие в крови антитела к инсулиновым рецепторам препятствуют связыванию гормона с его рецепторами на клетках-мишенях (см. «Инсулинорезистентность» в разделе «Лечение»).

ОЖИРЕНИЕ И ПИТАНИЕ

В отличие от инсулинозависимого диабета I типа, при котором потенциальными этиологическими факторами могут служить ви­русы и аутоиммунные процессы, при диабете II типа главным приобретенным фактором, участвующим в патогенезе заболева­ния, является ожирение. Ожирением страдают 80% и более больных диабетом II типа. Кроме того, у тучных лиц наблюдается повышенная распространенность диабета, зависящая от продол­жительности, а не степени ожирения. Механизм, с помощью ко­торого ожирение предрасполагает к развитию диабета, тесно свя­зан с инсулинорезистентностью, сопровождающей избыточную прибавку массы тела (см. ниже). Так, у генетически предраспо­ложенных лиц с ограниченной способностью секретировать инсу­лин развитие ожирения создает такие потребности в гормоне, ко­торые превышают секреторную способность b-клеток, в результа­те чего развивается диабет. Изменения секреции и действия инсулина при диабете II типа более подробно обсуждаются в разделе «Патогенез». Если ожирение постоянно предшествует развитию диабета, то нельзя исключить возможности того, что генетический вклад в развитие диабета II типа включает нару­шение механизма регуляции аппетита. Не показано, чтобы по­требление сахара или других углеводов повышало вероятность развития диабета, кроме как за счет чрезмерной прибавки массы тела.