Инсулиновые рецепторы при диабете

Как уже отмечалось, первым этапом действия инсулина являет­ся связывание гормона с его рецепторами на плазматической мембране. Данные об инсулинорезистентности, по крайней мере у некоторых больных диабетом II типа, поставили вопрос о том., не обусловлены ли нарушения чувствительности к инсулину из­менением инсулиновых рецепторов. Судя по определению связы­вания инсулина с адипоцитами и циркулирующими в крови моноцитами, резистентность к действию инсулина при ожирении коррелирует со снижением связывания гормона с рецепторами [67, 72]. Снижение связывания инсулина наблюдали также у. больных с гиперинсулинемическим диабетом II типа в отсутст­вие ожирения [72J. Это снижение обусловлено уменьшением числа инсулиновых рецепторов на каждой клетке, а не изменением их связывающего сродства. Интересно, что снижение связывания инсулина тесно коррелировало с уменьшением чувствительности к гормону только при гиперинсулинемии у больных диабетом II типа [72]. Как уже отмечалось, число инсулиновых рецепто­ров регулируется окружающей концентрацией инсулина [67, 68], Таким образом, снижение связывания инсулина и сопутствующее-уменьшение чувствительности к нему, наблюдаемое у некоторых больных диабетом II типа, могут быть следствием имеющейся у них гиперинсулинемии, а не первичным нарушением.

Снижение связывания инсулина имеет значение и в некото­рых редких случаях инсулинорезистентности в сочетании с асаnthosis nigricans. У этих больных связывание инсулина уменьша­ется на 50—99%. Анализ клинических проявлений и функции рецепторов позволили разделить этих больных на две группы [70]. Тип А встречается у более молодых больных, у которых обнаруживают некоторые признаки вирилизации. Типом В стра­дают больные более старшего возраста, у которых обнаруживают иммунологические нарушения, в том числе антирецепторные ан­титела, обусловливающие снижение связывания инсулина.

Негормональные антагонисты инсулина

Vallance Owen описала связанный с альбумином плазмы антагонист инсулина, получивший название синальбумин. Другие ис­следователи не сумели воспроизвести эти данные. Предполага­лось, кроме того, что антагонистический эффект синальбумина может быть артефактом, связанным с методом его получения [126]. Имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают роли синальбумина в патогенезе инсулинорезистентности, Как уже отмечалось, в отсутствие инсулина ускоряется липо­лиз и повышается уровень СЖК в плазме. Randle предположил, что повышение уровня СЖК в плазме больных диабетом обуслов­ливает резистентность к сниженному уровню инсулина и тем самым усиливает имеющиеся нарушения. Эти взаимодействия были описаны под названием цикла глюкоза — жирные кислоты [18]. Хотя данная гипотеза и привлекательна, но ослабление эф­фекта инсулина под действием СЖК было показано главным об­разом на перфузируемом сердце, а в других тканях оно играет,, вероятно, меньшую роль [127].

СЕКРЕЦИЯ ГЛЮКАГОНА

Unger постулировал, что метаболические расстройства при диабе­те определяются не только дефицитом инсулина, а что диабет представляет собой бигормональное нарушение, при котором важ­ное значение имеет относительная или абсолютная гиперглюка­гонемия [88]. Доказательства важности изменения секреции глю­кагона в патогенезе диабета были получены в различных иссле­дованиях. У больных диабетом глюкоза не подавляет секрецию глюкагона, а введение белка или аминокислот вызывает гипер­секрецию его [24] (рис. 10—34). В отличие от этого реакция глюкагона на гипогликемию у больных диабетом I типа снижена, что указывает на дефект рецепторов глюкозы на поверхности а-клеток [128]. Кроме того, у экспериментальных животных диа­бет, вызываемый панкреатэктомией, сопровождается чрезмерной продукцией внепанкреатического глюкагона [88]. Далее, снижение уровня глюкагона в плазме, вызываемое соматостатином, приво­дит к уменьшению степени диабетической гипергликемии [52].

Несмотря на привлекательность бигормональной теории, неко­торые данные вызывают серьезные сомнения в значимости глю­кагона или первичного нарушения функции а-клеток при спон­танном диабете у человека [84, 89]. Повышение уровня глюкаго­на в плазме (вызываемое инфузией этого гормона) до его уровня при диабете или других состояниях, сопровождающихся гипер­глюкагонемией, не нарушает толерантности к глюкозе у здоровых лиц и не снижает степени компенсации гликемии у больных диабетом, пока они получают инсулин [129]. У лиц с удаленной поджелудочной железой внепанкреатический глюкагон не обра­зуется, однако гипергликемия и кетоз все же развиваются [81]. Подобно этому, длительное подавление секреции глюкагона и ин­сулина с помощью соматостатина вызывает транзиторную гипо­гликемию, сменяющуюся гипергликемией натощак и избыточной продукцией глюкозы (т. е. диабетическое состояние), несмотря на продолжающееся подавление секреции глюкагона [89]. У боль­ных с инсулинозависимым диабетом, у которых соматостатин существенно снижает уровень глюкозы после еды, этот эффект определяется в основном торможением всасывания углеводов и белков, а не повышением утилизации углеводов [53]. Наконец, лечение инсулином приводит к ликвидации гиперглюкагонемии при диабете у человека и к восстановлению функции а-клеток при экспериментальном диабете [85].

Таким образом, основная роль глюкагона при диабете заклю­чается в том, что он усиливает последствия дефицита инсулина. Согласно этому, вызываемая приемом пищи секреция глюкагона у больного при некомпенсированном диабете увеличивает степень гипергликемии после еды. Кроме того, гиперглюкагонемия при диабетическом кетоацидозе усиливает кетогенез в печени [15].

Первичную роль в развитии гипергликемии глюкагон играет у больных с синдромом глюкагономы (см. далее).

 

 

Рис. 10—34. Влияние белковой пищи на уровень глюкагона в плазме и про­дукцию глюкозы органами брюшной полости (печенью) у здоровых лиц (1) и больных инсулинозависимым (I тип) диабетом (2). Содержание инсу­лина в плазме больных не определяли, поскольку они предварительно по­лучали его. Белковая пища обусловила выраженное повышение продукции глюкозы у больных диабетом, но не у здоровых лиц. Это различие было следствием чрезмерного повышения уровня глюкагона в плазме на фоне абсолютного дефицита инсулина (по данным Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L., J. Clin. Invest., 1976, 57, 987).

ДРУГИЕ ГОРМОНЫ

Хроническая гиперсекреция глюкокортикоидов (синдром Кушин­га) или гормона роста (акромегалия) часто приводит к развитию вторичного диабета (см. далее). При обоих этих состояниях ги- пергликемия является следствием индуцируемой гормонами ин­сулинорезистентности, опосредуемой, по крайней мере отчасти, снижением связывания инсулина [70]. В отличие от этого при первичном спонтанном диабете (будь то тип I или тип II) уро­вень гормона роста, кортизола и катехоламинов обычно не пре­вышает норму. Однако при диабетическом кетоацидозе и при физической работе у больных некомпенсированным диабетом на­блюдается чрезмерный прирост содержания всех контррегулятор­ных гормонов. Вторичный характер этих нарушений доказывается тем фактом, что нормализация уровня глюкозы в плазме под влиянием инсулинотерапии нормализует и уровень контррегуля­торных гормонов как в покое, так и после физической нагрузки ИЗО]. Тем не менее при хирургическом или других видах стрес­са гиперсекреция контррегуляторных гормонов может утяжелять диабетическое состояние или вызывать транзиторную гиперглике­мию у здоровых лиц (см. раздел «Стрессорная гипергликемия»)

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ

Наблюдаемые при диабете метаболические нарушения отражают прежде всего степень абсолютной или относительной недостаточ­ности инсулина. Поскольку инсулин является основным анаболи­ческим гормоном, уже минимальная его недостаточность приво­дит к снижению способности организма пополнять запасы энер­гетических веществ из-за недостаточного накопления потребляе­мых пищевых продуктов. При выраженном дефиците инсулина нарушается не только накопление энергетического материала в состоянии сытости, но происходит и чрезмерная мобилизация эн­догенных его запасов в состоянии голода (например, гиперглике­мия, гипераминоацидемия и гиперлипацидемия натощак). В боль­шинстве случаев тяжелой формы диабета (диабетический кето­ацидоз) наблюдается чрезмерная продукция глюкозы, а также выраженное ускорение катаболических процессов (липолиза, протеолиза).

ОБМЕН УГЛЕВОДОВ

Наиболее легким нарушением углеводного обмена при диабете является снижение толерантности к глюкозе на фоне нормальной концентрации ее в крови натощак. В этих условиях принятая глюкоза не вызывает адекватной реакции инсулина (либо из-за нарушения секреции, либо из-за тканевой резистентности к нему) и поэтому «избегает» поглощения печенью и медленнее метабо­лизируется периферическими тканями. С количественной точки зрения, если у здорового человека печень утилизирует 60% из 100 г принятой внутрь глюкозы, то при нерезко выраженном диабете только 40% этого количества метаболизируется печенью. Действительно, гипергликемия после еды у больных инсулинонезависимым диабетом (II тип) на 75% определяется снижением способности печени, а не периферических тканей утилизировать глюкозу [131]. Эти данные подчеркивают роль печени в качестве главного органа элиминации глюкозы и действия инсулина в нор­мальных условиях.

При абсолютной или относительной недостаточности инсулина в исходном состоянии повышается уровень глюкозы натощак. В этой ситуации может сохраняться нормальный исходный уро­вень инсулина, но только ценой гипергликемии натощак. У таких больных продукция глюкозы (определяемая либо с помощью ра­диоактивной метки, либо по балансу в органах брюшной полости) обычно не изменена или незначительно повышена [61], тогда как 4)ракционный кругооборот глюкозы (отношение утилизации глю­козы к ее концентрации в плазме) снижен. Поскольку у здоро­вого человека для угнетения выхода глюкозы из печени доста­точно слегка выраженной гипергликемии (в силу сопутствующего повышения уровня инсулина) [33], больной диабетом с гипер­гликемией натощак постоянно находится в состоянии относитель­ной или абсолютной гиперпродукции глюкозы. Кроме того, вдвое повышается относительная роль глюконеогенеза в общей продук­ции глюкозы печенью [61]. Повышение глюконеогенеза при уме­ренной недостаточности инсулина согласуется с тем, что для угне­тения глюконеогенеза требуются сравнительно большие количе­ства инсулина, чем для угнетения гликогенолиза [33, 59]. Помимо этого, снижение способности печени поглощать глюкозу после еды обусловливает истощение запасов гликогена в этом органе.

В крайней ситуации полной недостаточности функции b-кле­ток даже выраженная гипергликемия натощак не может вызвать секреторного ответа этих клеток. В отсутствие «сдерживающего» влияния, оказываемого исходным количеством инсулина, продук­ция глюкозы печенью в 3 раза и более превышает норму главным образом за счет ускорения глюконеогенеза. Хотя почки также содержат ферменты, необходимые для глюконеогенеза, при диабе­те у человека не наблюдается дополнительного поступления глю­козы в кровоток из почек [132]. Клиническим эквивалентом этих нарушений является выраженная гипергликемия, наблюдаемая при диабетическом кетоацидозе или гиперосмолярной коме, не со­провождаемой кетозом.

⇐ Предыдущая979899100101102103104105106Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: