Обмен белков и аминокислот

Выраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотистым балансом и резким белковым истощением. При юве­нильном инсулинозависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста. Такие нарушения не вызывают удивления, ибо инсулин, если он присутствует в нормальных количествах, стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормозит распад белка и высвобождение аминокислот мышечной тканью. Изменения бел- кового обмена сказываются и на глюконеогенезе, поскольку из­быточная продукция глюкозы при диабете, сопровождающемся кетозом, отчасти зависит от повышения утилизации образующих­ся из белка предшественников. Однако изменения обмена амино­кислот, характерные для диабета, наблюдаются даже в отсутст­вие выраженного дефицита инсулина и сохраняются как в со­стоянии натощак, так и после приема белковой пищи.

При инсулинозависимом диабете с легко или умеренно вы­раженной гипергликемией изменяется содержание аминокислот в крови, их поглощение печенью и высвобождение мышцами. При спонтанном диабете у человека [63] и экспериментальном диабе­те у животных неоднократно отмечали снижение концентрации аланина в плазме и повышение концентрации аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин). Несмотря на снижение уровня аланина в плазме, поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью. увеличивается в 2 раза и более [61]. Вследствие такого повышения поглощения субстратов на долю глюконеогенеза приходится более 30—40% от общей продукции глюкозы печенью, тогда как у здо­рового человека эта величина составляет 15—20%. Поскольку содержание аланина в крови при диабете снижается, увеличение-его поглощения печенью обусловливается повышением фракци­онной экстракции этой аминокислоты. В отсутствие нормального «сдерживающего» эффекта инсулина на глюконеогенез печень выступает в роли сифона, снижающего концентрацию аланина в артериальной крови.

В отличие от аланина, содержание которого в крови снижает­ся, уровень аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин и изолейцин) при диабете натощак повышен. Несмотря на повы­шение их содержания в крови, как показывают опыты на живот­ных, окисление лейцина, изолейцина и валина после их попада­ния в мышечную ткань при диабете ускоряется [133]. Нарушения метаболизма аминокислот с разветвленной цепью после приема белковой пищи проявляются еще более отчетливо.

У больных диабетом количество азотистых продуктов в мыш­це после приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. В отличие от интенсивного и длительного поглощения аминокислот с разветвленной цепью мышечной тканью, сопро­вождающее прием белковой пищи у здорового человека, у боль­ных диабетом наблюдается лишь транзиторное поглощение их. Вследствие этого снижается общее поглощение аминокислот мыш­цами, а уровень аминокислот с разветвленной цепью в плазме-после приема белковой пищи чрезмерно повышается [24, 63]. Это согласуется с известным стимулирующим влиянием инсулина на поглощение мышцами аминокислот, особенно с разветвленной цепью. Увеличение концентрации в артериальной крови и сниже­ние поглощения аминокислот после приема белковой пищи ука­зывают на то, что диабет характеризуется нарушением толерант­ности не только к глюкозе, но и к белку. Нарушения белкового обмена при диабете усугубляются тем, что аминокислоты, захва­ченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимуще­ственно распадаются.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ И УГЛЕВОДОВ

Прием белковой пищи усиливает не только проявления наруше­ний обмена аминокислот, но и изменения в гомеостазе углеводов, характерные для диабета. У здорового человека после приема белковой пищи уровень глюкозы в крови и продукция ее печенью меняются, несмотря на повышение концентрации инсулина в плазме (см. рис. 10—23 и 10—34). Такое постоянство продукции глюкозы печенью и гликемии обусловлено белковой стимуляцией секреции глюкагона, противодействующего эффектам одновре­менного повышения уровня инсулина в плазме. При диабете по­ложение резко меняется. Прием белковой пищи приводит к 150% повышению продукции глюкозы печенью (см. рис.. 10 — 34), а также к чрезмерному увеличению содержания глюкозы в плазме [24]. Стимулирующий эффект белковой пищи на печеночную продукцию глюкозы является, по всей вероятности, следствием повышения концентрации глюкагона в плазме, которая при диабете резко увеличивается, причем это происходит на фоне от­сутствия инсулина. Однако несмотря на продолжающуюся гипер­глюкагонемию, увеличение продукции глюкозы печенью при диа­бете сохраняется в течение короткого времени (см. рис. 10—-34). Такая транзиторная реакция со стороны печени коррелиру­ет с быстропреходящим стимулирущим влиянием физиологическо­го прироста уровня глюкагона на продукцию глюкозы [84, 90]. Таким образом, прогрессирующее увеличение концентрации глю­козы в крови, сопровождающее прием белковой пищи у больных инсулинзависимым диабетом, не отражает продолжающейся сти­муляции глюкагоном печеночной продукции глюкозы. Скорее ги­пергликемия отражает хроническое снижение способности орга­низма (обусловленное дефицитом инсулина) метаболизировать повышенные количества поступающей на периферию глюкозы вследствие кратковременного увеличения этим органом продукции сахара.

ОБМЕН ЖИРОВ

При декомпенсированном диабете часто повышается содержание в плазме СЖК, триглицеридов и холестерина. Распространенность гиперлипидемии при ювенильном диабете может достигать 50% [134]. Увеличение концентрации СЖК является следствием их усиленного высвобождения из жировых депо, так как скорость образования новых жирных кислот у больных диабетом снижена. Таким образом, при диабете увеличен приток СЖК из жировых депо в печень и другие ткани. Усиление липолиза происходит в результате выпадения нормального тормозного влияния инсулина на гормончувствительную липазу в жировой ткани. Кроме того, снижение утилизации глюкозы приводит к уменьшению содержа­ния глицерин-3-фосфата, необходимого для реэстерификапии жир­ных кислот в самой жировой клетке.

Механизм гипертриглицеридемии при диабете более сложен [135]. В норме богатые триглицеридами липопротеины попадают в плазму либо в виде хиломикронов, образующихся из жира, со­держащегося в пище, либо в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), синтезируемых в печени и кишечнике. Вы­свобождение жирных кислот из триглицеридов обоих видов и их поглощение жировой тканью зависят от дгипрпротеиновой липазы, содержащейся в эндотелии капилляров и активирующейся инсулином. При нелеченом или недостаточно компенсированном диабете снижение активности липопротеиновой липазы обусловлива­ет повышение уровня триглицеридов в плазме, что влияет на содержание хиломикронов, ЛПОНП или чаще обоих классов ли­попротеинов. В повышении синтеза триглицеридов может играть роль и увеличенная доставка жирных кислот в печень, посколь­ку в этом органе образование эфиров между жирными кислотами и глицерином при диабете не нарушается. В результате у боль­ного декомпенсированным диабетом, несмотря на практически полное прекращение синтеза жирных кислот, может увеличивать­ся перегруженная жирами печень и повышаться уровень тригли­церидов в крови. Гипертриглицеридемия наблюдается также при легком инсулинонезависимом диабете, особенно при ожирении. У больных в этих случаях гиперинсулинемия может стимулиро­вать печеночную продукцию ЛПОНП [135].

Как частота, так и механизм повышения уровня холестерина при диабете остаются невыясненными [136]. По данным различ­ных исследований, распространенность гиперхолестеринемии при инсулинозависимом диабете колеблется от <3 до >50%. Зако­номерная зависимость между контролем гликемии и уровнем хо­лестерина в сыворотке отсутствует. Кроме того, при некомпенси­рованном диабете общий синтез стеролов повышается не всегда. Непостоянство связи нарушений холестеринового обмена с дру­гими метаболическими показателями при диабете может опре­деляться тем фактом, что инсулин стимулирует синтез холесте­рина в кишечнике, но подавляет холестериногенез в печени. В любом случае гиперхолестеринемия является, вероятно, одним из факторов, обусловливающих ускорение развития атеросклероза при диабете.

При резко выраженной недостаточности инсулина изменения жирового обмена в жировой ткани, печени и мышцах обуслов­ливают накопление кетоновых тел (бета-оксибутират, ацетоацетат и ацетон). Как уже отмечалось, нормальный «сдерживающий» эффект инсулина на кетонемию обусловливается его способностью тормозить липолиз, снижать окисление жирных кислот до кето­новых тел в печени и стимулировать утилизацию последних мыш­цами. При тяжелой инсулиновой недостаточности увеличивается

 

 

Рис. 10—35. Патологиче­ская физиология метабо­лических нарушений в состоянии сытости у больных диабетом. Сни­жение поглощения глю­козы печенью и мышца­ми приводит к гипер­гликемии после приема углеводной пищи. После потребления белковой пищи развивается гипераминоацидемия из-за снижения поглощения аминокислот (АК) мыш­цей; гипергликемия обусловливается не встречающим противодействия эффектом чрезмерного повышения уровня глюкагона в плазме. После приема жирной пищи снижен­ная активность липопро­теиновой липазы опре­деляет уменьшение кли­ренса хиломикронов и снижение поглощения свободных жирных кислот (СЖК) жировой тканью, что приводит к гипертриглицеридемии. Может наблюдаться и увеличение продукции триглицеридов печенью вследствие повышенной доставки СЖК в этот орган. как доставка жирных кислот в печень, так и активность фермен­та, ограничивающего скорость окисления жирных кислот в дан­ном органе (ацилкарнитинтрансфераза). Изменения активности этого фермента в печени опосредуются повышением содержания карнитина и снижением уровня малонил-СоА (первый промежу­точный продукт синтеза жирных кислот), который в норме инги­бирует ацилкарнитинтрансферазу [15]. Дополнительную роль в механизме гиперкетонемии играет снижение утилизации кетоно­вых тел мышцами.

РЕЗЮМЕ

Слегка или умеренно выраженный дефицит инсулина характери­зуется невозможностью восстановления или увеличения запасов энергетических веществ в организме при потреблении пищи (рис. 10—35). при потреблении пищи, содержащей глюкозу, отсутствие поглощения ее печенью и в меньшей мере мышцами обусловливает гипергликемию. Пpи поступлении белка дефицит инсулина приводит к снижению поглощения аминокислот мышцами и развитию гипераминоацидемии. Гиперсекреция глюкагона в ответ на:белковое питание вызывает гипергликемию. При потреблении пищи, содержащей жир, появляется гипертриглицери­демия после еды, обусловленная недостаточной элиминацией

 

Рис. 10—36. Патологиче­ская физиология мета­болических нарушений в состоянии натощак у больных инсулинозависимым диабетом. Гипер-гликемия определяется повышением глюконео­генеза, стимулируемого отчасти ускоренным протеолизом и высвобождением аминокислот из мышцы, что лежит и в основе гипераминацидемии. Повышенный липолиз приводит к уве­личению уровня сво­бодных жирных кислот (СЖК) в плазме. Гиперкетонемия является результатом повышенной доставки СЖК в печень, равно как и усиленной стимуляции b-окисления в печени (см. рис.10—9).

жирных кислот из циркулирующих хиломикронов вследствие сни­жения активности липопротеиновой липазы.

При более выраженном дефиците инсулина наблюдается по­вышение уровня в крови всех этих энергетических веществ: глю­козы, аминокислот, жирных кислот, а также кетоновых тел не только в состоянии сытости, но и натощак (рис. 10—36). По­вышение содержания субстратов в крови происходит вследствие ускоренного опустошения запасов энергетических веществ в ор­ганизме (повышенный протеолиз и липолиз), а также чрезмерной продукции глюкозы и кетоновых тел из соответствующих пред­шественников (аминокислот и жирных кислот), в избытке посту­пающих в кровоток.

ДИАГНОСТИКА

Несмотря на многочисленные данные о нарушении секреции ин­сулина и/или чувствительности к нему при диабете, клиницист обосновывает диагноз этого заболевания фактом гипергликемии. При явной симптоматике (полидипсия, полиурия, полифагия и исхудание) гипергликемия у больного, по всей вероятности, на­блюдается не только после приема пищи, но и натощак. Однако в отсутствие симптомов у больного с нормальным уровнем глю­козы в плазме натощак критерии диагностики и показания к проведению глюкозотолерантных тестов остаются предметом раз­ногласий [137]. Независимо от применяемых критериев точная интерпретация лабораторных данных требует правильного пони­мания методических и физиологических факторов, влияющих на результаты определения концентрации глюкозы.

После внедрения автоматических лабораторных методов для определения содержания глюкозы обычно используют не цельную кровь, а плазму. Меньшая концентрация глюкозы в эритроцитах по сравнению с внеклеточной жидкостью объясняет тот факт, что при определении в цельной крови уровень ее составляет 85% от уровня глюкозы в плазме. Из химических методов для опре­деления глюкозы в плазме наиболее широко применяются феррицианидная методика Гоффмана (используемая в автоанализа­торах и не специфическая для глюкозы) или специфичные для глюкозы ферментативные методы (глюкозооксидазный или гексо­киназный); методики, основанные на восстановлении меди (на­пример, метод Сомоджи—Нельсона), в настоящее время приме­няются реже. Неспецифичность феррицианидного метода обуслов­ливает получение ложно завышенных показателей «гликемии» в присутствии восстанавливающих веществ в плазме больных с уремией или у больных, принимающих большие дозы аскорбино­вой кислоты. Если концентрацию глюкозы нельзя определить немедленно с помощью глюкозоанализатора, то пробы крови сле­дует отбирать в пробирки, содержащие фторид натрия (ингибитор гликолиза) и центрифугировать не позднее чем через 4 ч, со­храняя плазму до проведения анализа в замороженном виде.

СОДЕРЖАНИЕ ГЛЮКОЗЫ В ПЛАЗМЕ НАТОЩАК

У здоровых лиц концентрация глюкозы в плазме натощак (после ночного в течение 10—14 ч голодания), как правило, ниже 1100 мг/л. Уровень глюкозы в плазме натощак, превышающий 1400 мг/л — это наверняка отклонение от нормы, и если он обна­руживается при повторном исследовании (чтобы исключить лабо­раторную ошибку или забывчивость человека в отношении приема пищи), то это позволяет поставить диагноз диабета. Многие из рассматриваемых далее факторов, влияющих на толерантность к глюкозе (например, возраст, диета, физическая активность), слабо влияют на уровень глюкозы в плазме натощак. С другой стороны, интеркуррентные заболевания в силу своих «стрессорных» эф­фектов (см. раздел «Стрессорная гипергликемия») могут вызы­вать гипергликемию натощак, которая исчезает после ликвидации патологического процесса. Однако такие лица могут быть более подвержены развитию в последующем спонтанного хронического диабета.

⇐ Предыдущая9899100101102103104105106107Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: