 |
Лечение дефицита 21-гидроксилазы
|
|
|
|
Общей целью лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:
- заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;
- снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;
- подавить избыточную секрецию АКТГ при минимально эффективных дозах глюкокортикоидов;
- оптимизировать рост больных;
- предотвратить вирилизацию гениталий;
- обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.
Основным методом терапии 21-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф, Pharmacia). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг\м2. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг\м 2. Препарат дается три раза в день в равных дозах. Более высокие дозы гидрокортизона приводят к стойкой задержке роста и другим кушингоидным проявлениям. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг\м 2 в день (преднизолон - 2-4 мг\м 2, дексаметазон - 0,25-0,35 мг\м 2). Для максимального подавления секреции АКТГ 1\3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2\3 дозы - перед сном (таблица 7).
|
|
|
Таблица 7
Сравнительная характеристика биологической активности
препаратов кортикостероидов
| Сравнительная активность | Гидрокортизон | Кортизон | Преднизолон | Дексаметазон | Флудроксикортизон |
| Время биологической активности | |||||
| Глюкокорти- коидная | 0,8 | ||||
| Минерало- кортикоидная | 0,8 | 0,5 | 0,05 | ||
| АКТГ-подавляющая | + | + | ++ | +++ | - |
| Ростопо-давляющая | 0,8 | - |
Все дети с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы требуют дополнительного назначения минералокортикоидных препаратов. Показанием для назначения минералокортикоидной терапии являются:
- развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;
- высокий уровень К+ в сыворотке крови при отсутствии клинических симптомов потери соли;
- высокий уровень рениновой активности плазмы крови при нормальном уровне К+ и отсутствии клинических симптомов потери соли.
Доза флюдроксикортизона (кортинефа) составляет 0,05-0,3 мг\сутки. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при применении менее высоких доз глюкокортикоидов. Потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг в сутки. Суточная доза назначается в три приема (в 7.00-15.00-23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество поваренной соли - до 2 г в сутки.
В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У старших детей доза минералокортикоидов снижается до 0,05-0,15 мг в сутки. Суточная доза назначается в два приема (в 8.00 и 18.00).
|
|
|
Прогноз для жизни и интеллекта при условии своевременно начатого и адекватного лечения – благоприятный, для репродукции – относительно благоприятный
Галактоземия (ГАЛ)– клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением превращения галактозы в глюкозу, сопровождающихся накоплением в организме продуктов аномального углеводного обмена, вызывающих тяжелое поражение печени, нервной системы, глаз и других органов.
В зависимости от вида аномального фермента различают три типа галактоземии. Вследствие полного отсутствия фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ) развивается галактоземия I типа или классическая галактоземия. При снижении активности фермента ГАЛТ от 5 до 50% развивается галактоземия типа Лос-Анджелес или Дуарте. При изменениях активности галактокиназы (ГАЛК) возникает галактоземия II типа.
Популяционная частота. Частота разных типов галактоземии варьирует от 1:667000 до 1:3800. Средняя частота классической галактоземии I типа варьирует от 1:23500 в Ирландии и, 1:44000 новорожденных в Великобритании до 1:101000 в Швеции и 1:667000 в Японии.
Галактоземии типа Дуарте и вследствие системной недостаточности ГАЛЕ более распространены и встречаются в популяции в среднем с частотой 1:10000 новорожденных (1:9200 в Германии, 1:3800 в Австралии, 1:23000 в Японии) Популяционная частота недостаточности ГАЛК не вполне ясна и приблизительно определяется как 1:100000 новорожденных.
Достоверные сведения о распространенности галактоземии в российских популяциях на настоящий момент отсутствуют, и по обобщенным данным литературы частота ее составляет приблизительно 1:16242. Предполагаемая популяционная частота гетерозиготного носительства составляет 1:300.
Этиология. Причиной галактоземии являются мутации структурных генов, кодирующих ферменты галактозного оперона. Ген цитозольного фермента ГАЛТ картирован на 9р13, ген микросомного фермента ГАЛЕ – на 1р36-р35, ген ГАЛК - на 17q24. В настоящее время подтверждено наличие не менее 10 мутаций в гене ГАЛЕ, порядка 20 в гене ГАЛК и около 200 в гене ГАЛТ.
|
|
|
Метаболизм галактозы в норме. Галактоза относится к углеводным соединениям, является важным источником энергии для клетки и служит необходимым пластическим материалом при синтезе гликопротеинов, гликолипидов и других комплексных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервных окончаний, в процессах миелинизации нейронов и т.д. Основным источником пищевой или экзогенной галактозы являются молочные продукты, содержащие лактозу (дисахарид глюкозы и галактозы), и в меньшей мере - овощи и фрукты. Некоторые количества эндогенной галактозы образуются в ходе реакций внутриклеточного катаболизма гликосахаридов, гликопротеинов и гликолипидов.
У здоровых людей галактоза под действием фермента ГАЛК фосфорилируется в галактозо-1-фосфат, из которого вместе с УДФ-глюкозы под действием бифункционального фермента ГАЛТ образуются глюкозо–1-фосфат и УДФ-галактоза, которая при участии фермента ГАЛЕ обратимо восстанавливается в УДФ-глюкозу и далее в глюкозо-1-фосфат. Часть глюкозо-1-фосфата под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-6-фосфат, который активно используется в процессах внутриклеточного метаболизма или накапливается в виде гликогена (рис. 4).
 | ||
 |
ГАЛАКТОЗДЕГИДРОГЕНАЗА
 | |||||||||||
 | |||||||||||
 | |||||||||||
 | |||||||||||
 | |||||||||||
 | |||||||||||
АЛЬДОЛАЗРЕДУКТАЗА
Mg 2+ ГАЛK - блок 1
ГАЛАКТОЗО-1-ФОСФАТ
УДФ-ГЛЮКОЗА ГАЛТ - блок 2
ГЛЮКОЗО-1-ФОСФАТ
УДФ-ГАЛАКТОЗА
ГАЛЕ – блок 3
УДФ-ГЛЮКОЗА
ПФ
ГЛЮКОЗО-1-ФОСФАТ
Рис. 4 Метаболизм галактозы
Патогенез. Продукты нарушенного метаболизма галактозы – галактоза, калактоза-1-фосфат, УДФ-галактоза, галактитол, галактонат являются токсическими соединениями нарушают функционирование многих тканей организма – кишечника, печени, почек, мозга, глаз и других органов проявляясь диспептическим, гепатотоксическим, нефротоксическим и нейротоксическим синдромами, а также вторично развивающимися иммунодефицитом, геморрагическим диатезом, гемолитической анемией и сепсисом.
|
|
|
Нейротоксическое действие проявляется экстрапирамидными и мозжечковыми нарушениями, отеком мозга, прогрессирующей задержкой психомоторного и интеллектуального развития.
Гепатотоксическое действие галактозо-1-фосфата галактозы приводит к циррозу, печеночной недостаточности, сопровождающейся повышением уровня неконъюгированного билиоубина в крови, гипопротромбинемией, гипопротеинемией.
Нефротоксическое действие этих метаболитов заключается в реабсорбции аминокислот в проксимальных почечных канальцах и повреждении капилляров клубочков. В результате наблюдается протеинурия, аминоацидурия
Геморрагический диатез обусловлен нарушениями в свертывающей системе крови и токсическим повреждением стенок капилляров. Возможно присоединение гемолитической анемии. Снижение бактерицидной активности нейтрофилов, токсическое повреждение стенок капилляров обуславливают развитие иммунодефицита и развитием сепсиса.
Накопление галактитола в хрусталике глаза является основной причиной развивающейся катаракты, так как галактитол приводит к изменению осмотического давления и набуханию хрусталиковых волокон.
Клиника. С клинической точки зрения выделяют не менее 5 вариантов или форм галактоземии. Галактоземия типа Дуарте и доброкачественная форма недостаточности ГАЛЕ считаются асимптоматичными. Галактоземия вследствие галактокиназной недостаточности проявляется преимущественно катарактой. Клинически выраженными формами галактоземии являются классическая и тяжелая неонатальная форма вследствие недостаточности ГАЛЕ, которые манифестируют в неонатальном периоде, носят прогрессирующий характер и в отсутствии своевременной и адекватной диетотерапии рано приводят к смерти пациента.
Непосредственно при рождении какие-либо проявления патологии, как правило, отсутствуют. В тяжелых случаях, симптомы заболевания появляются на первой неделе жизни ребенка после нескольких кормлений женским молоком или его заменителями (молочными смесями). Симптоматика периода новорожденности включает трудности вскармливания и затянувшуюся желтуху, к которым вскоре присоединяются срыгивания, рвота, диарея, мышечная гипотония и нарушения глотания. Дети плохо прибавляют и даже теряют в весе, желтуха сохраняется и усугубляется, сопровождаясь гепатомегалией и признаками печеночной недостаточности - гипербилирубинемией, гипогликемией, повышением активности трансаминаз и содержания в плазме аминокислот, особенно фенилаланина, тирозина и метионина.
|
|
|
В отсутствии срочных мер по снижению концентрации галактозы и продуктов ее неполного метаболизма, у пациентов с классической галактоземией вторично развиваются спленомегалия, нарушения свертываемости крови, картина геморрагического диатеза и гемолитической анемии, симптомы ренальной тубулопатии - протеинурия, аминоацидурия. Плохая прибавка в весе перерастает в гипотрофию и кахексию, нарастают явления токсикоза и эксикоза. На фоне повышенной восприимчивости к инфекциям, вызываемым грамположительными микроорганизмами (в 90% случаев Escherichia coli), развиваются сепсис и шок, заканчивающийся летальным исходом. У 10-30% больных при офтальмологическом обследовании с помощью щелевой лампы выявляется катаракта, которая, как правило, бывает двусторонней, почти в половине случаев описывается как «мягкая» или «транзиторная». Наличие и тяжесть катаракты зависят от сроков начала диетотерапии, при этом не менее 10% детей с галактоземической катарактой все же нуждаются в хирургическом лечении. При раннем (до 7-10 дня жизни) назначении диеты, ограничивающей поступление в организм лактозы, наблюдается редукция диспептических симптомов и катаракты, предотвращается развитие печеночной недостаточности, сепсиса и неонатальной смерти.
В случае доброкачественного течения и на фоне проводимой диетотерапии тяжелых форм галактоземии, больные выживают, у них формируется самоограничение в потреблении молока, но могут развиться и отдаленные осложнения: задержка психомоторного развития, нарушения речи, овариальная дисфункция, затруднения в обучении, неврологические расстройства и психические изменения.
Диагностика. Неонатальный скрининг. Протокол обследования на ГАЛ включает 4 последовательных этапа:
1) определение концентрации галактозы в высушенных пятнах крови;
2) ретест на ГАЛ;
3) определение активности галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы;
4) ДНК-диагностика.
Пороговый уровень галактозы составляет 7,2 мг/дл, галактозо-1-фосфата – 2 мг/дл. Проведение исследования обоих сахаров является более предпочтительным, поскольку позволяет не только установить диагноз галактоземии, но и уточнить ее тип. Повышение содержания галактозы имеет место при всех типах галактоземии. Сочетанное повышение уровней галактозы и галактозо-1-фосфата указывает на классическую галактоземию или недостаточность фермента ГАЛЕ, повышение галактозы при относительно нормальном содержании галактозо-1-фосфата - на недостаточность фермента ГАЛК.
Анализ уровня активности ферментов, участвующих в метаболизме галактозы, в частности фермента ГАЛТ, позволяет не только подтвердить или опровергнуть диагноз классической галактоземии, но и оценить прогноз для жизни ребенка.
Уточняющая молекулярно-генетическая диагностика может проводиться по-разному: в форме поиска наиболее частых мутаций и секвенирование гена GALT в отсутствии таковых, либо в форме изначального секвенирования, причем не только гена ГАЛТ, но и других генов галактозного оперона (в первую очередь ГАЛК).
Лечение галактоземии заключается в немедленном назначении новорожденным детям диеты, ограничивающей поступление лактозы. Женское молоко (содержание лактозы до 8%), коровье молоко (до 4%) и молочные смеси (до 7%) исключаются полностью. В рацион вводятся безлактозные смеси на основе натуральной сои, содержащие сахарозу, фруктозу и безгалактозные поликарбогидраты. Диетотерапия включает также ограничение потребления ряда овощей и фруктов, содержащих существенные количества галактозы. В комплекс лечения включают препараты, стимулирующие ЦНС, сосудистые средства, гепатопротекторы, антиоксиданты, а так же урацил-4-карбоновую (оротовую) кислоту и производные тестотерона, повышающие активность ГАЛТ. Лекарственные препараты, снижающие уровень эндогенной галактозы, находятся в стадии разработки.
Строгая диетотерапия проводится до 3-х летнего возраста с постепенным расширением рациона питания под контролем уровня галактозы и галактозо-1-фосфата. При классической галактоземии и снижении уровня активности фермента ГАЛТ до 10% и менее по сравнению с контрольными значениями, соблюдение диеты рекомендуется пожизненно.
Прогноз для жизни, интеллекта и репродукции при условии своевременно начатого и адекватного лечения – относительно благоприятный
Муковисцидоз (MB) – распространенное, наследственное, социально значимое заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем, отличающееся ранней манифестацией, малой продолжительностью жизни пациентов, тяжестью течения и прогноза.
Популяционная частота. Частота встречаемости MB в европейских странах варьирует в значительных пределах: от 1:25000 в Финляндии до 1:1800 в Ирландии. В среднем составляет примерно 1 случай на 2500-3000 новорожденных.
В России заболевание встречается с частотой от 1:4900 до 1:12000 новорожденных. МВ характеризуется значительным разнообразием генетических мутаций, спектр и частота которых существенно варьируют в разных популяциях в зависимости от этнической принадлежности населения и географической зоны.
Этиология. Причиной МВ являются мутации гена МВТР (CFTR) – муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости. Ген картирован в 1989 году в длинном плече 7-ой хромосомы (7q31.2). В настоящее время, по данным Консорциума по МВ, описано более 1500 мутаций гена CFTR.
Патогенез. Следствием этого является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обуславливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде и с возрастом пациента неуклонно нарастают. Выделение вязкого секрета экзокринными железами приводит к затруднению оттока и застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани и развитием прогрессирующего фиброза. Активность ферментов кишечника и поджелудочной железы значительно снижена. Наряду с формированием склероза в органах имеет место нарушение функций фибробластов. Установлено, что фибробласты больных муковисцидозом продуцируют цилиарный фактор, или М-фактор, который обладает антицилиарной активностью - он нарушает работу ресничек эпителия.
Патологические изменения в лёгких характеризуются признаками хронического бронхита с развитием бронхоэктазов и диффузного пневмосклероза. В просвете бронхов находится вязкое содержимое слизисто-гнойного характера. Нередкой находкой являются ателектазы и участки эмфиземы. У многих больных течение патологического процесса в лёгких осложняется наслоением бактериальной инфекции (патогенный золотистый стафилококк, гемофильная и синегнойная палочка) и формированием деструкции.
В поджелудочной железе выявляется диффузный фиброз, утолщение междольковых соединительнотканных прослоек, кистозные изменения мелких и средних протоков. В печени отмечается очаговая или диффузная жировая и белковая дистрофия клеток печени, желчные стазы в междольковых желчных протоках, лимфогистиоцитарные инфильтраты в междольковых прослойках, фиброзная трансформация и развитие цирроза.
При мекониевой непроходимости выражена атрофия слизистого слоя, просвет слизистых желез кишечника расширен, заполнен эозинофильными массами секрета, местами имеет место отёк подслизистого слоя, расширение лимфатических щелей. Нередко муковисцидоз сочетается с различными пороками развития желудочно-кишечного тракта.
Клиника. Клинические проявления представляют собой мультисистемную патологию, характеризующуюся прогрессивным повреждением легких с развитием дыхательной недостаточности, нарушениями функций поджелудочной железы, поражением печени вплоть до развития цирроза. Мужчины, страдающие МВ, теоретически бесплодны, вследствие атрезии или полного отсутствия семенных канатиков. Выделяют кишечную, легочную и смешанную формы МВ.
Наиболее тяжелым проявлением кишечной формы заболевания является меконеальный илеус, который развивается у 5—10% новорожденных в связи с неспособностью продвижения мекония по кишечнику. Наблюдается большой, выступающий живот, рвота желчью, абдоминальные боли, возможно, развитие перфорация кишечника, перитонита.
На первом году жизни наблюдается синдром дистальной интестинальной обструкции, который связан с неспособностью пассировать кишечные массы, и сопровождается острыми болями, растяжением живота и рвотой. У детей, имевших в анамнезе хирургические операции, может развиться инвагинация кишечника. Аппендицит и периаппендикулярный абсцесс нередко развивается у больных с МВ из-за накопления секрета в аппендиксе.
Смерть при поражении желудочно-кишечного тракта может наступить внутриутробно, в первые дни жизни, в возрасте до года, или до 3 лет и с меньшей вероятностью — в более поздние сроки при острой кишечной непроходимости и сопутствующих осложнениях.
Поражение респираторного тракта вначале носит интермиттирующее, а потом хроническое течение. На 1-ом году жизни наблюдается сначала перемежающийся кашель, связанный с остро протекающей инфекцией дыхательных путей, а затем — хронический кашель, усиливающийся ночью. Мокрота вязкая, гнойная и часто зеленого цвета.
Осложнения, провоцируемые сопутствующими инфекциями, нарастают с возрастом. Прогрессирует бронхоэктатическая болезнь, тяжесть обструктивной легочной болезни увеличивается, приводя к ограничению подвижности и эмфиземе легких, постоянной гипоксемии, одышке, легочной гипертензии, легочному сердцу и смерти к концу второго десятилетия от декомпенсации легочно-сердечной недостаточности.
Диагностика.
Неонатальный скрининг.
Неонатальный скрининг на MB основан на значительном повышении концентрации иммунореактивного трипсина (ИРТ) в крови новорожденных, страдающих этим заболеванием, которое можно определить в высушенной капле крови на фильтровальной бумагеПротокол обследования на MB включает в себя 4 этапа:
1) первичный тест на ИРТ;
2) ретест на ИРТ;
3) потовая проба;
4) ДНК-диагностика.
Повышение в первую неделю жизни ИРТ (более 70 нг/мл) в крови является весьма чувствительным (в 85-90 % случаев), но неспецифичным признаком. Поэтому обязательно проведение ретеста на 3-4-й неделе жизни. ИРТ более 40 нг/мл является показанием для проведения потовой пробы с помощью систем для сбора и анализа пота Macroduct или Nanoduct. Положительными считаются результаты выше 80 ммоль/л, показатели 60-80 ммоль/л являются пограничными, менее 60 ммоль/л — отрицательными. В случае пограничных результатов потового теста его следует повторить 2-3 раза, кроме того, целесообразна ДНК-диагностика. При положительном результате потовой пробы, а также при обнаружении мутаций гена МВТР (при пограничном результате потовой пробы) ребенку ставится диагноз MB. В сомнительных случаях могут помочь дополнительные методы обследования: анализ кала на панкреатическую эластазу-1, микроскопическое копрологическое исследование, компьютерная томография или рентгенография органов грудной клетки, посев мазка из зева.
Лечение ребенка, больного MB, нужно начинать сразу после постановки диагноза. Объем терапии зависит от клинических проявлений и результатов лабораторных и инструментальных методов обследования. У 97% больных первые клинические проявления возникают на первом году жизни: как правило - в первые месяцы. Всем пациентам показана кинезитерапия независимо от наличия у них признаков бронхолегочного поражения. У детей с малейшими симптомами бронхиальной обструкции применяются терапия муколитическими препаратами и бронходилататорами. Возможно раннее назначение дорназы альфа (Пульмозим) в связи с наличием у этого препарата наряду с выраженным муколитическим эффектом противовоспалительного действия, характеризующегося снижением в бронхоальвеолярной жидкости маркеров воспаления (нейтрофильная эластаза, интерлейкин-8). С первых месяцев жизни для ингаляционной муколитической терапии может широко применяться физиологический раствор хлорида натрия.
Всем новорожденным с MB, имеющим клинические проявления кишечного синдрома или низкие показатели фекальной эластазы-1, показана заместительная терапия микросферическими панкреатическими ферментами под контролем копрограммы, частоты и характера стула, ежемесячной прибавки веса. Обязательным является назначение жирорастворимых витаминов.
Прогноз для жизни, интеллекта и репродукции, при условии своевременно начатого и адекватного лечения – относительно благоприятный
|
|
|
