 |
Противорвотные лекарственные средства
|
|
|
|
Тошнота - неприятное, безболезненное, своеобразное ощущение, предшествующее рвоте. Рвота - это рефлекторный акт выталкивания содержимого желудка через рот, при этом диафрагма и наружные косые мышцы живота сокращаются, создавая положительное давление как в брюшной, так и в грудной полостях. Происходит расслабление верхнего пищеводного сфинктера, расширение брюшного отдела пищевода и сокращение привратника, что способствует более быстрому выходу пищи через рот. Рвота - защитная физиологическая реакция, способствующая освобождению желудка от токсических или неудобоваримых продуктов.
Различают три вида рвоты:
• собственно рефлекторная рвота, связанная с патологией органов пищеварения;
• токсическая - при накоплении в организме экзогенных ядов, или токсинов, или лекарственных препаратов;
• центральная - при заболеваниях или поражениях ЦНС.
В дорсальном отделе латеральной ретикулярной формации продолговатого мозга локализован так называемый рвотный центр. Кроме
того, существует и вторая область, участвующая в акте рвоты, - «хеморецепторная триггерная зона». Она расположена в дне четвёртого желудочка головного мозга. Афферентные сигналы к центру рвоты поступают из многочисленных периферических зон, включая глотку, сердце, брюшину, сосуды брыжейки и желчевыводящие пути. Стимуляция каждой из этих зон может вызывать рвоту. Независимо от причины, вызывающей рвотный рефлекс, в его реализации принимают участие нейромедиаторы: дофамин, гистамин, ацетилхолин, эндогенные опиаты, серотонин, ГАМК, субстанция Р. Фармакологическое воздействие на некоторые из этих веществ является основой создания многих противорвотных препаратов.
|
|
|
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты (См. подробно для каждой группы препаратов.)
Классификация
В группе противорвотных препаратов встречаются лекарственные средства различной химической природы. По фармакологическому эффекту их можно разделить на несколько подгрупп:
• препараты центрального действия, блокирующие серотониновые рецепторы: гранисетрон, ондансетрон, трописетрон;
• препараты центрального действия, блокирующие дофаминовые рецепторы: домперидон, метоклопрамид, сульпирид;
• препараты центрального действия, блокирующие дофаминовые и холинорецепторы: тиэтилперазин.
Препараты центрального действия, блокирующие серотониновые рецепторы. Ондансетрон селективно блокирует серотониновые 5-НТ3- рецепторы нейронов, устраняя тошноту и рвоту, обусловленную высвобождением серотонина. Применяют на фоне лечения цитостатическими препаратами, при лучевой терапии, в послеоперационном периоде.
Трописетрон так же, как и ондансетрон, является конкурентным антагонистом серотониновых 5-НТ3-рецепторов в периферических тканях и ЦНС. Блокирует рвотный рефлекс, вызываемый химеотерапевтическими противоопухолевыми препаратами, стимулирующими выброс серотонина из энтерохромаффиноподобных клеток слизистой оболочки желудка и кишечника. Гидроксилируется с последующей коньюгацией с глютатионом в печени; метаболиты этого процесса неактивны. Длительность действия препарата до 24 ч, из организма выводится медленно.
Гранисетрон считают антагонистом 5-НТ3-рецепторов с высокой степенью селективности.
Препараты центрального действия, блокирующие дофаминовые рецепторы. Эффект обусловлен центральным дофаминоблокирующим действием. Эти препараты влияют на триггерные зоны ствола головного мозга, оказывая регулирующее влияние на моторику желудка и кишечника, не влияя на желудочную секрецию, таким образом, оказывая противорвотное действие, успокаивая икоту и устраняя тошноту.
|
|
|
Метоклопрамид, домперидон и сульпирид при некоторых ситуациях снимают тошноту, рвоту, вызванную апоморфином, морфином, но малоэффективны при рвоте, вызванной цитостатиками. Эти препараты тормозят выработку гастрина в ответ на приём мясной пищи, оказывают сосудорасширяющее действие, улучшают кровоток в органах брюшной полости, усиливают репаративные процессы. Сульпирид оказывает также умеренное антисеротониновое действие.
Метоклопрамид и сульпирид в большей степени понижают двигательную активность пищевода, ускоряют опорожнение желудка, активизируют пищеводно-желудочный сфинктер, повышают активность пилорической части желудка, перистальтику двенадцатиперстной кишки. Метоклопрамид ускоряет продвижение пищи по тонкому кишечнику, не усиливая значительно перистальтику и не вызывая диарею. Холиномиметические эффекты метоклопрамида и сульпирида ограничены проксимальным отделом кишечника, устраняются холиноблокаторами и морфином.
Препараты центрального действия, блокирующие дофаминовые и холинорецепторы. Тиэтилперазин действует на хеморецепторную триггерную зону и на собственный центр рвоты, оказывая центральное противорвотное действие. Обладает адрено- и м-холиноблокирующим действием; связывает дофаминовые рецепторы в нигростриатных путях, но, в отличие от нейролептиков, не имеет антипсихотических и каталептогенных свойств.
Фармакокинетика
При введении внутрь биодоступность ондансетрона достигает 60%; Сmax - 1,5 ч; с белками плазмы связывается до 70-76% препарата. Т1/2 при парентеральном введении - 3 ч. Выделяется с мочой. Противопоказан больным с повышенной чувствительностью к препарату и в I триместре беременности.
После быстрого внутривенного введения 20 или 40 мкг/кг гранисетрона его средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет соответственно 13,7 и 42,8 мкг/л. Связывание с белками плазмы составляет 65%. Препарат быстро метаболизируется путём деметилирования и окисления. Период полувыведения составляет 3,1-5,9 ч, у онкологических пациентов он повышается до 10-12 ч. Выводится с
мочой и калом, в основном в виде конъюгатов, 8-15% препарата обнаруживают в моче в неизменённом виде.
|
|
|
Трописетрон в течение 20 мин всасывается из кишечника (более 95%). Cmax достигается в течение 3 ч. С белками плазмы крови связывается до 70% препарата.
Метоклопрамид быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность - 60-80%, Cmax достигается через 1-2 ч. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови 30-120 мин. Выводится через почки в неизменённом виде (около 30%) и в виде конъюгатов. Период полувыведения от 3 до 5 ч, при нарушениях функции почек увеличивается до 14 ч. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, в грудное молоко.
Домперидон быстро абсорбируется при приёме внутрь натощак. Cmax в плазме крови достигается примерно в течение 1 ч. Низкая абсолютная биодоступность домперидона при приёме внутрь (приблизительно 15%) обусловлена экстенсивным первичным метаболизмом в стенке кишечника и печени. Гипоацидность желудочного сока снижает абсорбцию домперидона. При приёме внутрь домперидон не кумулирует и не индуцирует собственный метаболизм. Cmax в плазме через 90 мин после приема, равная 21 нг/мл, после 2-недельного приёма по 30 мг/сут была почти такой же, как после приёма первой дозы (18 нг/мл). Домперидон на 91-93% связывается с белками плазмы. Препарат метаболизируется в печени путём гидроксилирования и N-дезалкилирования. При исследованиях метаболизма препарата in vitro с использованием диагностических ингибиторов было обнаружено, что CYP3A4 является основным изоферментом системы цитохрома Р-450, участвующим в процессе N-дезалкилирования домперидона, тогда как CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в процессе ароматического гидроксилирования домперидона. Выведение с мочой и калом составляет 31% и 66% от принятой внутрь дозы соответственно. Выводится в неизменённом виде с калом - 10% и с мочой приблизительно 1%. T1/2 из плазмы крови после приёма разовой дозы составляет 7-9 ч у здоровых людей. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью T1/2 увеличивается до 20,8 ч.
Тиэтилперазин после приёма внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме - через 2-4 ч. Объём распределения 2,7 л/кг. Препарат метаболизируется в печени. Т1/2 около 12 ч. В неизменённом виде выводится примерно 3% дозы.
|
|
|
Показания к применению и режим дозирования. Противорвотные препараты показаны для симптоматического лечения тошноты и рвоты. Препараты центрального действия, блокирующие серотониновые рецепторы, учитывая их механизм действия, применяются при тош-
ноте и рвоте, развившейся во время проведения химиотерапии онкологических заболеваний, для профилактики и лечения рвоты после наркоза.
Препараты центрального действия, блокирующие дофаминовые рецепторы применяются:
• при тошноте, рвоте;
• при послеоперационой атонии кишечника;
• при гипокинетическом опорожнении желудка;
• при рефлюкс-эзофагите;
• в составе комплексной терапии язвенной болезни;
• при дискинезии жёлчных путей;
• при метеоризме, икоте;
• при рвоте, развившейся на фоне токсемии, лучевой терапии, нарушений диеты, приёма ЛС, при рентгенологических обследованиях, эндоскопиях.
Тиэтилперазин, метоклопрамид, сульпирид рекомендуют также при тошноте, рвоте центрального генеза на фоне вестибулярных нарушений, головокружений. Способы применения противорвотных средств отражены в табл. 20-7.
Таблица 20-7. Режим дозирования противорвотных лекарственных средств
Побочное действие и противопоказания
При применении ондансетрона и трописетрона возможно появление головной боли, головокружения, диареи, запоров. Эти препараты противопоказаны при беременности и кормлении грудью, ондансетрон противопоказан, а трописетрон не рекомендован для применения у детей.
При приёме ондансетрона возможны:
• боли в грудной клетке (в ряде случаев с депрессией сегмента ST);
• аритмии;
• артериальная гипотензия, брадикардия;
• икота, сухость во рту;
• транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови;
• спонтанные двигательные расстройства, судороги;
• крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отёк, анафилаксия;
• приливы крови к лицу, чувство жара;
• временное нарушение остроты зрения;
• гипокалиемия.
При приёме трописетрона у больных с артериальной гипертензией может повышаться артериальное давление; в редких случаях возможны зрительные галлюцинации. При применении гранисетрона возможны транзиторное повышение активности печёночных ферментов (трансаминаз) в крови, запоры, головная боль, кожная сыпь. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к нему.
При приеме метоклопрамида иногда возникают чувство усталости, головные боли, головокружение, беспокойство, депрессия, сонливость, шум в ушах, агранулоцитоз, у детей может развиться дискинетический синдром (непроизвольные тикообразные подёргивания мышц лица, шеи или плеч). Возможно появление экстрапирамидных расстройств. В единичных случаях развивается тяжёлый нейролептический синдром. При длительном лечении метоклопрамидом может развиться паркинсонизм. Со стороны сердечно-сосудистой системы: суправентрикулярная тахикардия, гипотензия, гипертензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диарея, сухость во рту. Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, галакторея или нарушения менструального цикла. При развитии этих явлений метоклопрамид отменяют. Приём метоклопрамида противопоказан при повышенной чувствительности к препарату, феохромоцитоме, кишечной непроходимости, перфорации кишечника и желудочно-кишечном кровотечении, пролактинозависимой опухоли, эпилепсии и экстрапирамидных двигательных расстройствах, в I триместре беременности и
|
|
|
период лактации, детям до 2 лет. С осторожностью применяют при артериальной гипертензии, бронхиальной астме, нарушениях функций печени, повышенной чувствительности к прокаину и прокаинамиду, детям в возрасте от 2 до 14 лет. Во время II и III триместра беременности препарат назначают только по жизненным показаниям. Больным с пониженной функцией почек препарат назначают в уменьшенных дозах.
При приёме домперидона возможно развитие преходящих спазмов кишечника (полностью обратимы и исчезают после прекращения лечения). Редко развиваются экстрапирамидные симптомы у детей, в единичных случаях - обратимые экстрапирамидные симптомы у взрослых. При нарушении функций гематоэнцефалического барьера полностью исключают возможность появления неврологических побочных эффектов. Возможны гиперпролактинемия, галакторея, гинекомастия. Аллергические реакции: сыпь и крапивница. Домперидон противопоказан при желудочно-кишечных кровотечениях, механической непроходимости или перфорациях, при которых стимуляция двигательной функции желудка может быть опасна, при пролактинсекретирующей опухоли гипофиза (пролактинома), повышенной чувствительности к компонентам препарата. Применение домперидона в I триместре беременности не желательно. С осторожностью назначают препарат больным с печёночной недостаточностью, учитывая высокую степень метаболизма домперидона в печени.
При приёме тиэтилперазина могут возникнуть сухость во рту, головокружения, при длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства, нарушение функций печени. Препарат противопоказан детям до 15 лет, при депрессии, коматозных состояниях, остром приступе глаукомы, тяжёлой печёночной и почечной недостаточности, гиперчувствительности к препаратам фенотиазинового ряда.
Взаимодействие
Следует учитывать, что ондансетрон метаболизируется ферментной системой цитохрома P-450 печени. Поэтому с осторожностью следует назначать ондансетрон-лэнс одновременно с индукторами цитохрома P-450 (CYP2D6 и CYP3A) - барбитуратами, карбамазепином, каризопродолом, аминоглутетимидом, гризеофульвином, азота закисью*, папаверином, фенилбутазоном, фенитоином (вероятно, и с другими гидантоинами), рифампицином, толбутамидом; с ингибиторами цитохрома P-450 (CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринолом, антибиотиками группы макролидов (в том числе эритромицином), антидепрессантами (ингибиторами МАО), хлорамфениколом, циметидином, содержащими эстрогены пероральными контрацептивами, дилтиаземом, дисуль-
фирамом, вальпроевой кислотой, натрием вальпроатом, флуконазолом, фторхинолонами, изониазидом, кетоконазолом, ловастатином, метронидазолом, омепразолом, пропранололом, хинидином, хинином, верапамилом.
При одновременном приёме трописетрона с рифампицином, фенобарбиталом или другими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, происходит снижение его концентрации в плазме и уменьшение противорвотного действия.
Никаких специфических лекарственных взаимодействий с гранисетроном не отмечено.
Метоклопрамид снижает действие антихолинэстеразных средств, усиливает всасывание антибиотиков (тетрациклина, ампициллина), парацетамола, леводопы, лития и алкоголя, уменьшает всасывание дигоксина и циметидина, усиливает действие лекарственных средств, угнетающих ЦНС. Не следует одновременно с метоклопрамидом назначать нейролептические препараты во избежание возможного усиления экстрапирамидных расстройств. Препарат может влиять на действие трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО и симпатомиметических средств, снижает эффективность терапии Н2-гистаминоблокаторами, увеличивает риск развития гепатотоксичности при комбинации с гепатотоксичными средствами, снижает эффективность перголида, леводопы, увеличивает биодоступность циклоспорина, что может потребовать контроля его концентрации, повышает концентрацию бромокриптина.
Антихолинергические препараты, циметидин, натрия бикарбонат* могут нейтрализовать действие домперидона. Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с мотилиу- мом*, так как они снижают его биодоступность (после приёма внутрь). Основной путь метаболических превращений домперидона происходит при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P-450. На основании исследований in vitro можно предположить, что при одновременном применении домперидона и лекарственных средств, значительно ингибирующих этот изофермент, возможно повышение уровня домперидона в плазме. Примерами ингибиторов изофермента CYP3A4 являются следующие лекарственные средства: противогрибковые препараты азолового ряда, антибиотики из группы макролидов, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон. Теоретически, так как домперидон обладает гастрокинетическим действием, он мог бы влиять на абсорбцию препаратов при одновременном приёме внутрь, в частности препаратов с замедленным высвобождением активного вещества или препаратов, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. Однако применение домперидона у больных на фоне приема парацетамола или
подобранной терапии дигоксином не влияло на уровень этих препаратов в крови. Мотилиум может также сочетаться с нейролептиками, действие которых он не усиливает; агонистами допаминергических рецепторов (бромокриптином, леводопой), нежелательные периферические эффекты которых, такие, как нарушения пищеварения, тошнота, рвота, он подавляет, не нейтрализуя их основные свойства.
Тиэтилперазин потенцирует действие алкоголя, бензодиазепинов, наркотических анальгетиков и других препаратов, угнетающих функции ЦНС.
ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Показанием для назначения ферментных препаратов больным с заболеваниями желудочно-кишечного тракта считают синдром мальдигестии и мальабсорбции различного происхождения при наличии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы или без нее. Расстройства полостного пищеварения наблюдают при алиментарных погрешностях, дисфункции и заболеваниях желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, печени, желчевыводящих путей или при сочетанной патологии. Сначала возникают расстройства пристеночного пищеварения, а затем и всасывания (мальабсорбция). Клинические проявления нарушений пищеварения обусловлены симптомами диспепсии различной выраженности. Наиболее часто больных беспокоит метеоризм, несколько реже - неустойчивый стул. К клиническим признакам внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы относят боли в околопупочной области, снижение аппетита, метеоризм, неустойчивый стул, стеаторею, креаторею, тошноту, рецидивирующую рвоту, общую слабость, похудание, снижение физической активности, отставание в росте (при тяжёлых формах).
Ферментные препараты являются многокомпонентными лекарственными средствами, основу которых составляет комплекс энзимов животного, растительного или грибкового происхождения в чистом виде или в комбинации со вспомогательными компонентами (жёл- чными кислотами, аминокислотами, гемицеллюлазой, симетиконом, адсорбентами и др.).
|
|
|
