 |
Препараты – производные сульфонилмочевины
|
|
|
|
Сульфонилмочевина – оральное сахароснижающее лекарственное вещество, получаемое из сульфамида, применяется для лечения сахарного диабета 2 типа. Действие препаратов сульфонилмочевины основано на стимуляции островковых клеток (β- клеток) поджелудочной железы, которая приводит к выделению инсулина.
К препаратам сульфонилмочевины относятся хлорпропамид, толазамид (син. толиназе), глибенкламид (син. амарил, антибет, апоглибурид, бетаназ, генглиб, гилемал, глемаз, глибамид, глибенкламид тева, глибурид, глиданил, глимистада, глизитол, глюкобене, даонил, дианти, маниглид, манинил, эугликон), толбутамид, глимепирид (син. глимепирид-тева, меглимид), гликлазид (син. глидиаб, диабетон МВ, диабинакс, диабрезид, предиан, реклид), глипизид (син. антидиаб, глибенез, глибенез ретард, минидаб, мовоглекен).
Механизм действия производных сульфонилмочевины
1. Стимулируют β-клетки поджелудочной железы (которые поддерживают уровень инсулина в крови, обеспечивают быстрое образование и выделение инсулина) и повышают их чувствительность к глюкозе.
2. Усиливают действие инсулина, подавляют активность инсулиназы (фермент, расщепляющий инсулин), ослабляют связь инсулина с белками, уменьшают связывание инсулина антителами.
3. Повышают чувствительность рецепторов мышечной и жировой тканей к инсулину, увеличивают количество инсулиновых рецепторов на мембранах тканей.
4. Улучшают утилизацию глюкозы в мышцах и печени путем потенцирования эндогенного инсулина.
5. Тормозят выход глюкозы из печени, подавляют глюконеогенез (образование глюкозы в организме из белков, жиров и др. неуглеводных веществ), кетоз (повышенное содержание кетоновых тел) в печени.
|
|
|
6. В жировой ткани: подавляют липолиз (расщепление жиров), активность продукции липазы триглицеридов (фермент, расщепляющий триглицериды до глицерина и свободных жирных кислот), усиливают поглощение и окисление глюкозы.
7. Подавляют активность α-клеток островков Лангерганса (α-клетки выделяют глюкагон, антагонист инсулина).
8. Подавляют секрецию соматостатина (соматостатин угнетает секрецию инсулина).
9. Увеличивают содержание в плазме крови цинка, железа, магния.
Лекарственные препараты, которые усиливают или тормозят сахароснижающее действие препаратов сульфонилмочевины
Усиливают сахароснижающее действие.
Аллопуринол, анаболические гормоны, антикоагулянты (кумарины), сульфаниламидные препараты, салицилаты, тетрациклины, бета-блокаторы, блокаторы МАО, безафибрат, циметидин, циклофосфамид, хлорамфеникол, фенфлурамин, фенилбутазон, этионамид, трометамол.
Тормозят сахароснижающее действие.
Никотиновая кислота и ее производные, салуретики (тиазиды), слабительные,
индометацин, тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды, симпатомиметики,
барбитураты, эстрогены, хлорпромазин, диазоксид, ацетазоламид, рифампицин,
изониазид, гормональные контрацептивы, соли лития, блокаторы кальциевых каналов
Показания к назначению препаратов сульфонилмочевины.
Сахарный диабет 2 типа при наличии следующих условий:
- Нормальная или повышенная масса тела больного;
- Отсутствие возможности достижения компенсации заболевания только одной диетой;
- Длительность заболевания до 15 лет
Противопоказания к назначению препаратов сульфонилмочевины
1. Кетоз, кетоацидоз, кома
2. Цитопенические состояния (лейкопения, анемия, тромбоцитопения)
3. Беременность и лактация
4. Поражения печени и почек
5. Прогрессирующая потеря массы тела
6. Повышенная чувствительность к сульфаниламидным препаратам
7. Острые инфекции
|
|
|
8. Оперативные вмешательства
9. Ожоги
10. Выраженные стадии нефропатии и ангиопатии нижних конечностей
Побочные реакции препаратов сульфонилмочевины.
1. Обусловленные фармакодинамическим действием - гипогликемические состояния, сульфамидорезистентнисть, хроническая передозировка препарата.
2. Токсикоалергические реакции - дискразия (нарушение состава и состояния) крови, поражение почек, холестатический гепатит, шум в ушах, головная боль, сыпь, васкулиты.
3. Диспепсические реакции - тошнота, рвота, запоры.
4. Полиморфные реакции - дисбактериоз, тератогенный эффект (повреждающий зародыш), гипонатриемия.
Бигуаниды – вещества, способствующие уменьшению содержания глюкозы в крови; эти лекарства принимаются внутрь для лечения инсулинне- зависимого сахарного диабета (типа II). Они разработаны на основе гуанидина, действующего вещества растения козлятник лекарственный (Galega officinalis).
Механизм действия бигуанидов:
• повышение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза;
• торможение глюконеогенеза и гликогенолиза в печени;
• уменьшение всасывания глюкозы в ЖКТ;
• увеличение потребления глюкозы в мышечной и жировой ткани;
• усиление действия инсулина;
• увеличение числа рецепторов к инсулину на поверхности клеток;
• увеличение числа мест транспорта глюкозы в инсулинчувствительных тканях.
Фармакологические эффекты бигуанидов:
• нормализация или снижение содержания инсулина в крови;
• уменьшение массы тела (отличие от ПСМ);
• увеличение содержания лактата в крови;
• уменьшение содержания холестерина в крови.
Показания бигуанидов: ожирение у больных ИНЗСД; сахарный диабет у лиц старше 40 лет при давности заболевания не более 5 лет и потребности в инсулине 30–40 ЕД/сут.; отсутствие эффекта монотерапии производных сульфонилмочевины; перспектива комбинированного лечения с ПСМ.
Метформин – производное диметилбигуанидов – наиболее безопасный и часто применяемый препарат этой группы. Он является препаратом выбора при ожирении. Его можно комбинировать с препаратами группы сульфомочевины. При этом сочетание этих препаратов вызывает снижение базальной гликемии на 20–40%. Столь выраженный эффект обусловлен различными точками приложения препаратов: повышение выработки инсулина и подавление продукции глюкозы печенью сульфаниламидами сочетается с повышением периферической, инсулин-опосредованной утилизации глюкозы. Для предотвращения побочных эффектов метформина необходимо принимать препарат во время или после еды. Препараты бигуанидов представлены в табл. 7.11.
|
|
|
Таблица 7.11
Препараты бигуанидов
| МИН | Торговое название | Разовая доза, мг | Суточная доза, мг/день | Т1/2, ч | Длительность действия, ч |
| Метформин | "Формин Плива", "Ланжерин®", "Нова Мет", "Глюкофаж лонг", "Сиофор® 1000" | 500 | 250-1500 | 3 | 6 |
При более выраженном увеличении сахара в крови применяются препараты, сочетающие метформин и глибенкламид ("Метглиб®", "Багомет Плюс", "Глюкованс", "Глибомет").
Единственный препарат группы ингибиторов альфа-глюкозидазы – акарбоза ("Глюкобай", фирма "Байер", Германия). Препарат замедляет всасывание глюкозы в тонкой кишке, предупреждает значительное повышение гликемии после еды и гиперинсулинемию. Показания к терапии акарбозой при ИНЗСД:
• неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты;
• "неудача" на ПСМ у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина;
• неудовлетворительный контроль при лечении метформином;
• гипертригл и церидемия у больных с хорошим контролем гликемии на диете;
• сокращение дозы инсулина у инсулинпотребных больных.
Важным терапевтическим эффектом акарбозы является снижение
уровня триглицеридов в крови, являющихся фактором риска развития атеросклероза. Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста. Побочные эффекты акарбозы: вздутие живота, диарея, повышение активности трансаминаз, снижение сывороточного железа. Противопоказание: заболевания Ж КТ.
Пиоглитазон ("Амальвия", "Диаб-норм®"), росиглитазон ("Авандия") – гипогликемические средства из группы тиазолидиндионов. Они активируют ядерные рецепторы PPAR у жировой, мышечной ткани и печени, что увеличивает расход глюкозы и уменьшает ее выброс из печени. Препараты не стимулируют секрецию инсулина и используются при сахарном диабете 2-го типа (в монотерапии, в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином при недостаточном гликемическом контроле). Комбинация метформина и росиглитазона известна под названием "Авандамет".
|
|
|
Ингибиторы дипептидил пепгидазы-4 (dpp-4) (глиптины): ситагиптин ("Янувия"), саксаглиптин ("Онглиза"), вилдаглиптин ("Галвус") – повышают уровень глюкагоноподобного пептида-1. Это повышает чувствительность β-клеток к действию глюкозы и усиливает секрецию инсулина. Препараты снижают секрецию глюкагона и продукцию глюкозы печенью, замедляют опорожнение желудка и усиливают чувство насыщения. Они не влияют на массу тела, имеют низкий риск гипогликемии, но отдаленная безопасность не изучена. Комбинация метформина и саксаглиптина известна как "Комбоглиз Пролонг®".
Эксенатид ("Баета") – агонист глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) – важного регулятора гомеостаза глюкозы. После поступления пищи ГПП-1 выделяется в кровоток, увеличивает ответ β-клеток путем усиления глюкозозависимой секреции инсулина. Недостатки эксенатида – необходимость ежедневных инъекций, частые побочные эффекты со стороны ЖКТ, высокая стоимость препарата. Лираглутид ("Виктоза®") – первый аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз в сутки, предназначен для лечения пациентов с диабетом 2-го типа как дополнение к диете и физическим упражнениям. Препарат может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами.
Представитель меглитинидов репаглинид – пероральное сахаропонижающее средство, стимулятор секреции инсулина. Это производное бензойной кислоты, по структуре совсем не похожее на производные сульфанилмочевины. Тем не менее репаглинид, подобно производным сульфанилмочевины, стимулирует секрецию инсулина за счет закрывания АТФ-зависимых калиевых каналов в мембране β-клеток
Репаглинид
Общие сведения
Клиническая фармакология
Фармакологическое действие - гипогликемическое.
Блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, вызывает их деполяризацию и открытие кальциевых каналов, индуцируя инкрецию инсулина. Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в течение 30 мин после применения и сопровождается понижением уровня глюкозы в крови в период приема пищи (концентрация инсулина между приемами пищи не повышается).
|
|
|
В экспериментах in vivo и на животных не выявлено мутагенного, тератогенного, канцерогенного действия и влияния на фертильность.
Фармакокинетика
Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C max достигается через 1 ч и составляет 9,8 18,3 26 и 65,8 нг/мл после приема доз 0,5 1 2 и 4 мг соответственно при приеме вместе с пищей C max может уменьшиться на 20%. Содержание в плазме быстро понижается в течение 4 ч. Абсолютная биодоступность 56%, связывание с белками плазмы крови очень высокое (более 98%), объем распределения - 31 л (после в/в введения здоровым добровольцам). Практически полностью биотрансформируется в печени (окисление и связывание с глюкуроновой кислотой), образуя неактивные метаболиты. T 1/2 - 1 ч. Выводится в течение 4-6 ч, преимущественно с желчью через ЖКТ (90%) и с мочой (менее 8%).
Показания к применению
Сахарный диабет типа 2 на фоне диетотерапии и физических нагрузок, в т.ч. комбинированное лечение с метформином (при неэффективности диеты и физических упражнений, либо монотерапии репаглинидом или метформином).
Способ применения и дозы
Внутрь, за 15-30 мин до еды обычно 3 раза в сутки перед основными приемами пищи.
Дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 0,5 мг. Повышение дозы проводят не ранее чем через 1-2 нед после начала лечения, ориентируясь на уровень гликемии.
Максимальная разовая доза - 4 мг, суточная - 16 мг. Если пациент принимал другое пероральное гипогликемическое средство, или уровень гликозилированного гемоглобина превышает или равен 8%, рекомендуемая начальная доза - 1 мг.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Сахарный диабет типа 1.
Диабетический кетоацидоз с комой или без нее.
Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
Беременность.
Кормление грудью.
С осторожностью:
Не следует назначать детям и пациентам старше 75 лет, безопасность и эффективность применения у больных этих возрастных категорий не определены.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Гипогликемия.
Нарушение остроты зрения.
Диспепсия.
Транзиторное повышение активности печеночных ферментов.
Аллергические реакции.
Взаимодействие
Бета-адреноблокаторы, хлорамфеникол, непрямые антикоагулянты (производные кумарина), НПВС, пробенецид, салицилаты, ингибиторы МАО, сульфонамиды, алкоголь, анаболические стероиды усиливают, блокаторы кальциевых каналов, кортикостероиды, диуретики (особенно тиазидовые), изониазид, ниацин, пероральные контрацептивы, фенотиазины, фенитоин, симпатомиметики, тиреоидные гормоны - ослабляют эффект.
Эритромицин, кетоконазол и миконазол ослабляют, а барбитураты, карбамазепин и рифампицин - усиливают метаболизм.
Передозировка
Симптомы: гипогликемия (чувство голода, ощущение усталости и слабости, головная боль, повышенная возбудимость, тревога, сонливость, беспокойный сон, кошмарные сновидения, изменения поведения, подобные наблюдаемым при алкогольном опьянении, ослабление концентрации внимания, нарушение речи и зрения, спутанность сознания, бледность, тошнота, учащенное сердцебиение, судороги, холодный пот, кома и др.).
Лечение: при умеренной гипогликемии, без неврологических симптомов и потери сознания - прием углеводов (сахар или раствор глюкозы) внутрь и корректировка дозы или диеты. При тяжелой форме (судороги, потеря сознания, кома) - в/в введение 50% раствора глюкозы с последующей инфузией 10% раствора для поддержания уровня глюкозы в крови не ниже 5,5 ммоль/л.
Меры предосторожности
С осторожностью применяют у больных с нарушением функции печени или почек, ослабленных больных и перед предстоящим обширным оперативным вмешательством.
Глитазоны
Тиазолидиндионы (глитазоны) - новый класс препаратов, усиливающих действие инсулина в мышцах, печени и жировой ткани (уменьшают инсулинорезистентность тканей). К этому классу препаратов относят пиоглитазон, троглитазон*, розиглитазон*. Препараты этой группы использовали для снижения концентрации триглицеридов в крови, затем обнаружили, что они в большей степени снижают гликемию.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Тиазолидиндионы связываются со специфическими рецепторами в ядре клетки, в результате чего активируется экспрессия некоторых генов, вовлечённых в липидный и углеводный метаболизм. Это приводит к уменьшению инсулинорезистентности тканей, повышению интенсивности захвата глюкозы клетками, снижению гликемии и концентрации циркулирующего инсулина. Известно, что при сахарном диабете 2-го типа осложнения, обусловленные развитием макроангиопатии, связаны не столько с концентрацией глюкозы в крови, сколько с инсулинорезистентностью тканей.
Внедрение этих препаратов в клиническую практику может улучшить отдаленной прогноз и снизить смертность пациентов с сахарным диабетом 2-го типа от характерных кардиоваскулярных осложнений. По результатам многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (The Pioglitazone 001 Study Group), пиоглитазон эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации со стандартными сахароснижающими препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином. При добавлении пиоглитазона к схеме лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа не только нормализуется гликемия, но и снижается концентрация гликозилированного HbA1c, а также и нормализуется липидный спектр крови.
Троглитазон*не применяют для лечения пациентов в связи с его гепатотоксичностью.
Побочные эффекты
Пиоглитазон характеризуется лучшей переносимостью и небольшим количеством побочных эффектов:
• изменение массы тела;
• отёки;
• снижение концентрации гемоглобина;
• повышение концентрации общего холестерина в крови.
Таким образом, глитазоны и глиниды могут стать альтернативными инсулину препаратами для пациентов, у которых применение метформина и препаратов производных сульфонилмочевины не поддерживает состояние компенсации углеводного обмена.
|
|
|
