Особенности применения лекарственных средств у женщин в период беременности

Лечение женщин в период беременности является наиболее сложной проблемой клинической фармакологии, с которой при­ходится сталкиваться медицинским работникам вне зависимости от профиля их деятельности. При этом основным и наиболее слож­ным вопросом является соотношение степени пользы и риска при назначении того или иного ЛС. Это во многом обусловлено тем, что организм беременной женщины функционирует как единая система мать—плацента—плод.

Практические медицинские работники, безусловно, обязаны знать этот раздел клинической фармакологии, так как, согласно некото­рым статистическим данным, новорожденный в среднем уже имеет контакт с 18-ю Л С, а у '/³ из новорожденных имеются побочные реакции на препарат, который во время беременности принимала его мать. Более того, у 3—5 % новорожденных выявляются пороки развития, обусловленные повреждающим действием ЛС на плод.

Сложность этой проблемы усугубляется тем, что, с одной сто­роны, женщина может принимать Л С еще до того, как она узнает о своей беременности, т.е. в первые 2—3 недели от момента зача­тия, а с другой стороны, тем, что некоторые ЛС могут влиять на процессы формирования и функционирования половых клеток как отца, так и матери еще до наступления беременности.

В силу этого медицинский работник должен рассматривать каж­дую пациентку детородного возраста как потенциальную беремен­ную. Только в этом случае риск токсического воздействия ЛС на организм матери и плода будет сводиться к минимуму, а женщи­на может получить своевременную рекомендацию о необходимо­сти применения противозачаточных средств при прохождении курса лечения препаратами, обладающими потенциально возмож­ным повреждающим воздействием на плод. В тех же случаях, когда женщина уже беременна, медицинский работник, назначая то или иное ЛС, обязан объяснить женщине возможный риск и пользу от его назначения. И только после этого, с ее согласия, назначить тот или иной препарат. Это необходимо не для снятия ответствен­ности с медицинского работника за возможные неблагоприятные последствия лечения, а для того, чтобы беременная женщина максимально внимательно выполняла рекомендации и в случае появления каких-либо отклонений от нормы, например умень­шение или усиление двигательной активности плода или появле­ниевыделений из влагалища, сразу обратилась в профильное ме­дицинское учреждение.

Следует также помнить, что, к сожалению, в настоящее время до конца не изучены особенности воздействия ЛС на плод. Вслед­ствие этого не следует назначать беременным женщинам каких бы то ни было ЛС без строгих на то показаний.

В случае необходимости назначения ЛС беременной женщине их безопасность следует оценивать по критериям риска, разрабо­танным американской администрацией по контролю за лекарства­ми и пищевыми продуктами (FDA).

Группа А — лекарства, которые приняли большое количество беременных и женщин детородного возраста без каких-либо до­казательств их влияния на частоту развития врожденных анома­лий или повреждающего действия на плод.

Группа В — лекарства, которые принимались ограниченным количеством беременных и женщин детородного возраста без ка­ких-либо доказательств их влияния на частоту врожденных ано­малий или повреждающего действия на плод. При этом в исследо­ваниях на животных не выявлено увеличения частоты поврежде­ний плода или такие результаты получены, но не доказана зави­симость полученных результатов от действия препарата.

Группа С — лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое дей­ствие. Имеются подозрения, что они могут вызвать обратимое по­вреждающее воздействие на плод или новорожденных (обуслов­ленное фармакологическими свойствами), но не вызывающее врожденных аномалий. Контролируемые исследования на людях не проводились.

Группа D — лекарства, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потен­циальной пользой от применения лекарственного препарата.

Группа X — лекарства с высоким риском развития врожден­ных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку име­ются доказательства их тератогенного (дословный перевод — «про­изводство уродств») или эмбриотоксического действия как у жи­вотных, так и у человека. Эту группу ЛС не следует применять во время беременности.

Повышение чувствительности или уязвимости тканей плода к токсическому действию ЛС обусловлено тем, что в его быстро расту­щих органах происходит множественное деление клеток. Во время этого периода токсическое действие ЛС на организм плода может реализоваться в разрушении межклеточных сочленений, деформа­ции клеток и даже прекращении их роста. После рождения ребенка это может проявляться в виде дефектов развития конкретных орга­нов или тканей организма и/или задержкой как общего, так и пси­хического развития. В настоящее время доказано, что чем меньше срок беременности, т.е. чем меньше развит эмбрион, тем большее повреждающее действие на него могут оказать ЛС. Исходя из этого, выделяют следующие критические периоды в жизни плода, в кото­рые он наиболее чувствителен к повреждающему действию ЛС:

от момента зачатия по 10-й день; в этот период токсическое действие ЛС, как правило, приводит к гибели плода;

с 11-го по 28-й день (период органогенеза); в этот период про­является собственно тератогенное (способное вызывать наруше­ния внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) действие ЛС; конкретный вид порока развития обус­ловлен сроком беременности (сроком жизни плода), т.е. какой конкретный орган или функциональные системы формируются в период токсического воздействия ЛС; в подавляющем большин­стве случаев после окончания формирования органа или функци­ональной системы ЛС уже не оказывает на них собственно терато­генного действия;

от начала 4-й недели до начала 9-й; как правило, ЛС уже не оказывают собственно тератогенного действия, но высок риск за­держки развития (роста) плода;

с 9-й недели до окончания беременности (плодный период); в это время ЛС обычно не вызывают задержки развития органов и тканей плода, однако в результате их токсического действия на плод возможно нарушение функций органов и систем организма в постнатальный период и реализация различных поведенческих аномалий;

период, непосредственно предшествующий родам, или в пери­од родов; неадекватное использование ЛС в это время может ухуд­шить течение неонатального периода (от момента рождения по 28-й день жизни ребенка). Например, применение симпатолитика ре­зерпина непосредственно перед родами может привести к обструк­ции дыхательных путей, анорексии и летаргии новорожденных.

 

6.2.1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у женщин в период беременности

Необходимо помнить, что во время беременности существен­но изменяется фармакокинетика ЛС, а патологически протекаю­щая беременность вносит дополнительные изменения в фармако-кинетику препаратов.

 

Особенности всасывания ЛС. Всасывание (абсорбция) ЛС у женщин в период беременности существенно изменено. В_связи_с_ понижением у беременных тонуса желудочно-кишечного тракта липофильные ЛС будут дольше находиться в просвете кишечни­ка, т.е. их всасывание возрастает. Напротив, вследствие того, что у женщин в период оеремённости секреторная способность желуд­ка понижена, ЛС, имеющие низкую растворимость^А т. е. гидро­ фильные препараты, будут всасываться хуже. Кроме того, следует помнить, что у женщин в период беременности скорость опорож­нения желудка и кишечника непостоянна. Всасывание существен­но зависит от того, поступил ли препарат в желудок вне связи с приемом пищи, жидкой или твердой пищей, и т.д.

_У,-беременных изменяется скорость всасывания ЛС и при их ректальном введении. Это обусловлено механическим сдавлива­нием увеличенной маткой вен малого таза и нижней полой вены, что препятствует нормальному оттоку крови от прямой кишки и, как следствие этого, снижению скорости поступления ЛС в сис­темный кровоток.

Напрот ив, при ингаля циото^Аспо собе введения Л С скор ость их всасывания может возрастать. Это связано с тем, что у бере­менных, как правило, увеличивается дыхательный объем легких и, следовательно увеличивается кровоток в сосудах легких и газо­обмен.

У беременных увеличена масса подкожной жировой клетчат­ки на 3—4 кг. Это приводит к замедлению скорости всасывания ЛС при п/к введении и в/м в области ягодиц и верхней трети бедра вследствие замедления в них скорости кровотока.

Особенности распределения ЛС. У женщин во время беремен­ности, как правило, увеличивается объем циркулирующей плаз­мы (в среднем на 30—40 %) и до 5—8 л возрастает объем внекле­точной жидкости, что, в свою очередь, может оказать существен­ное влияние на объем распределения ЛС. Естественно, что увели­чение объема распределения ЛС повлечет за собой понижение кон­центрации препарата в плазме крови, т.е. уменьшение его терапев­тического действия. Как уже было отмечено выше, у беременных возрастает масса жировойлхщи, вследствие чего липофильные ЛС могут в ней кумулироваться и реализовывать свои токсические эф­фекты. Вместе с тем, с начала второго триместра беременности в плазме крови понижается содержание белков, прежде всего альбу­мина. Снижение уровня концентрации альбуминов в плазме крови уменьшает количество связанного с ними препарата, т.е. увеличи­вается свободная (не связанная с белками) его фракция. Увеличе-ние-концентрации-не связанного с белком активного ЛС может привести к проявлению его токсического действия даже в случае применения его в средних терапевтических дозах.

Особенности биотрансформации ЛС. У женщин в период бере­менности изменяется скорость биотрансформации ЛС в печени, что связано с некоторым снижением у них активности фермен­тов печени. Однако следует помнить, что биологически актив­ные вещества, вырабатывающиеся в организме, могут существен­но влиять на активность печеночных ферментов, принимающих участие в биотрансформации ЛС. Например, уровень прогесте­рона во время беременности увеличивается приблизительно в 10 раз. Прогестерон в определенной мере тормозит активность печеночных ферментов, чем обусловлена относительно низкая метаболическая активность ферментов печени. Вместе с тем, при позднем токсикозе беременных в их организме существенно повы­шается уровень 6-(3-гидрокортизола, что влечет за собой актива­цию систем микросомального окисления в печени, т.е. повыше­ние скорости биотрансформации ЛС. Тащм образо м, в зависи­мости от срока беременности и уровня биологически активных деществ в организме возможно или усиление, или замедление биотрансформации ЛС, что, естественно, требует коррекции доз назначенных препаратов.

Особенности экскреции ЛС. У женщин в период беременности фармакокинетика ЛС изменена и на уровне их выведения. Извест­но, что, с одной стороны, увеличивается скорость клубочковой фильтрации, а с другой — увеличивается реабсорбция в почечных канальцах. В силу этого элиминация многих ЛС и биологически активных веществ существенно и разнонаправленно изменяется. Так, например, скорость элиминации глюкозы возрастает, а экс­креция ионов Na уменьшается. Вместе с тем, необходимо по­мнить, что увеличение скорости клубочковой фильтрации у бере­менных относительна, так как у них ток плазмы через почки уве­личивается приблизительно до 100 %, а скорость клубочковой фильтрации возрастает лишь на 70 %. Кроме того, у беременных рН мочи имеет тенденцию к увеличению, т.е. к защелачиванию, что влечет за собой изменение ионизации ЛС и величины их реаб-сорбции в канальцах нефрона.

Изменение фармакокинетики Л С во время беременности су­щественным образом может влиять на их фармакодинамику и тем самым усиливать или уменьшать конечный терапевтический эф­фект. Более того, изменение фармакокинетики ЛС может привес­ти к проявлению токсического действия препаратов. Следует осо­бенно подчеркнуть, что в некоторых случаях изменения фармако-кинетики ЛС, практически не влияющих на организм матери, могут оказать существенное повреждающее действие на плод.

Особенности плацентарной фармакокинетики ЛС. Особая роль в формировании реакции плода на ЛС принадлежит плаценте. Спо­собность плаценты «пропускать» или «не пропускать» ЛС зависит от 4-х основных факторов:

функционального состояния плаценты и активности ее фер­ментных систем;

особенностей кровотока через плаценту;

особенностей плацентарной фармакокинетики ЛС;

психо-эмоционального состояния матери.

Непосредственно к клинической фармакологии наибольшее отношение имеют особенности взаимодействия ЛС на уровне пла­цента—кровь—плод. Однако нельзя сбрасывать со счета и другие вышеприведенные факторы.

Особенности функционального состояния плаценты и нали­чие в ней более 100 ферментов, безусловно, влияют на биотран­сформацию ЛС, проходящих через плаценту.

Не менее важное влияние на проникновение и обратное выве­дение ЛС оказывают особенности состояния кровообращения пла­центы. Так, хорошо известно, что в последний триместр бере­менности отмечается относительное снижение кровотока в мат­ке. А такие заболевания, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, преэклампсия, эклампсия и многие другие приводят не к относительному, а абсолютному снижению кровотока в бере­менной матке, а следовательно, к уменьшению плацентарного кровотока. Стрессовые ситуации, длительная депрессия также ока­зывают негативное влияние на состояние кровоснабжения бере­менной матки.

На плацентарную фармакокинетику ЛС могут влиять следую­щие факторы:

срок беременности;

физико-химические свойства лекарств;

скорость прохождения плацентарного барьера ЛС;

длительность действия ЛС;

особенности распределения ЛС в тканях и органах плода;

биотрансформация ЛС как в ткани плаценты, так и в органах и тканях плода;

особенности элиминации ЛС через плаценту.

Переход ЛС через плацентарный барьер происходит путем диф­фузии, активного транспорта и пиноцитоза. Следует помнить, что «непроходимость» плаценты для ЛС относительна и во многом зависит от ихконцентрации в плазме крови матери. С момента зачатия до 32—35 недели беременности проницаемость плаценты для Л С возрастает по мере ее роста и увеличения количества вор­синок, т.е. по мере увеличения ее площади.

Ранее считали, что через плаценту к плоду могут проникнуть только дипофи ль ные ЛС, а от гидрофильных ЛС плод защищен плацентарным~б*арьером. Однако в последнее время показано, что цхидрофи льны е препараты могут п роникать через плаценту. Бо­лее того, гидрофильные препараты могут метаболизироваться в тканях плаценты, в результате чего образуются еще более гидро­фильные метаболиты.

В отличие от липофильных ЛС, которые легко экскретируются SISESJoEjjAjiereo пр61шкаюТобратню в Организм матери, гид­рофильные ЛС и их гидрофильные метаболиты экскретируются плацентой крайне незначительно.

Следовательно, гидрофильные ЛХ1л ЈСУТ в себе потенциальную

угрозу для плода, так как в отличие от липофильных препаратов
плохо экскретируются плацентой и кумулируются в ткани-ттяоДа
или околоплодной жидкости. Следует подчеркнуть, что в третьем
триместре беременности и липофильные ЛС имеют тенденцию
накаТГливаться в тканях плода." —

Преодолев плацентарный барьер, ЛС попадают в организм пло­да, где подвергаются специфическим фармакокинетическим из­менениям. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пу­почную вену. Далее 60—80 % крови и, следовательно, растворен­ных в ней ЛС попадает в систему воротной вены печени плода, а 20—40 % через венозный проток непосредственно в нижнюю по­лую вену, а оттуда в системный кровоток, т.е. 20—40 % попавше­го в организм плода Препарата не подвергается пресистемной эли­минации в печени плода.

В связи с тем, что концентрация белка в плазме крови плода значительно ниже, чем в плазме крови матери, ббАшшячасть ЛС, попавшего в кровеносное русло плода, находится в нем в свободном, т.е. активном состоянии, в связи с чем возрастает опасность его повреждающего действия на органы и ткани пло-даА особенно на его центральную нервную систему. Это обуслов­лено тем, что ЦНС плода получает значительно больший про­цент крови от сердечного выброса, чем ЦНС новорожденных. Следует учитывать и тот факт, что печень (главный защитный орган) у плода недостаточно развита. В силу этого, дезинтокси-кационная и метаболизирующая активность печени незначитель­ны. Бжугрансформация ЛС в печени плода протекает существен­но медленнее, чем в постнатальном периоде, вследствие низкой активности отдельных печеночных ферментов и/или полного их отсутствия. Помимо печени, метаболизм ЛС в организме плода может происходить в поджелудочной железе, надпочечниках и половых железах.

Выделительная система плода состоит из двух функциональ­ных систем: первой (главнойА Аплаценты и второй — собствен­но почек плода. Плацента является выделительным органом плода для липофильныхЛС", гидрофильные ЛС плацентой экскретиру-ются плохо и вследствие этого имеют тенденцию к кумуляции в организме плода. Почки плода к концу беременности выделяют 15—20 мл мочи в 1 ч. Скорость и эффективность экскреции почка­ми плода ЛС пропорциональна степени их развития и функцио­нальной активности нефрона. ЛС, попав в амниотическую жид­кость, могут подвергаться обратной реабсорбции в организм пло­да. Это обусловлено тем, что ЛС, растворенные в амниотической жидкости, попадая в кишечник плода, могут снова поступить в системный кровоток, что, естественно, увеличивает время их воз­действия на организм плода и повышает риск токсического дей­ствия. Скорость поглощения амниотической жидкости плодом к концу беременности составляет 5—7 мл/ч. Кроме того, кожа пло­ да проницаема для воды и вследствие этого может экскретировать (поглощать) из амниотической жидкости гидрофильные ЛС.

По способности оказывать повреждающее действие на плод лекарственные средства делятся на 3 группы.

1 группа. Лекарственные средства с высоким риском развития повреждающего действия на плод, применение которых во время беременности обязательно требует ее прерывания:

иммунодепрессанты (например, азатиоприн). Эти препараты действуют не только на эмбрион, но и на женские (до 6—12 мес) и мужские (до 3 мес) половые клетки до периода зачатия, т.е. если азотиоприм был назначен небеременной женщине детород­ного возраста, то риск повреждающего действия на плод в случае беременности сохраняется в течение 1 года от момента окончания приема препарата;

.а нтибио тики группы цефалоспоринов (цефадроксил, цефазо-лин, цефалексин, цефалотин, цефапирин, цефиксим, цефоди-зим, цефотаксим, цефнодоксим, цефрадин, цефтазидим, цефр-тиаксон, цефуроксим);

противогрибковые антибиотики (амфотерицин, микогептин и др.);

цитостатики (метотрексат, винкристин, фторурацил, цикло-фосфан) вызывают нарушение обмена фолиевОй кислоты. При­менение их в ранние сроки беременности приводит к гибели эм­бриона, а в поздние — к деформации лицевой части черепа и нарушению скорости его окостенения;

противоопухолевые антибиотики (блеомицин, рубомицин, эпирубицин и др.).

II группа. Лекарственные средства, применение которых в пер-Bbi& j— 10 недель беременности в большинстве случаев может выз­вать гибель эмбриона и/или самопроизвольный выкидыш:

нейролептики (аминазин, неулептил, модитен и др.);

препараты лития-(лития карбонат, лития оксибутират);

антипаркинсонические препараты, обладающие центральным М-холиноблокирующим действием (беллазон, динезин, норакин, тропацин, циклодол и др.);

противосудорожные препараты (дифенин, карбамазепин).

нестероидные противовоспалительные средства (мелоксикам, напроксен, пироксикам, фенилбутазон и др.);

антикоагулянты непрямого действия (неодикумарин, синку-мар и др.); антидиабетические препараты для приема внутрь (букарбан, гликвидон, изодибут и др.);

глюкокортикостероиды (кортизон, преднизолон, триамцино-лон, дексаметазон, метилпрендизолон, флудрокортизон и др.);

препараты для лечения заболеваний щитовидной железы (тиа-мазол, йодиды);

антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин); противомалярийные лекарственные средства (плаквенил, хин-гамин, хинин и др.);

содержащие алкоголь ЛС

III группа. Лекарственные средства умеренного риска: трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин и ДР.);

транквилизаторы — карбаминовые эфиры пропандиола (меп-робамат);

 

-~ШЩ]^рксинстт^ШЈлрещраты — производные левопы;
препараты, содержащие женские половые гормоны — эстро-
гены; —' '

сульфаниламиды;

 

препарат для лечения протозойных инфекций — метронидазол.

Предыдущая1234567Следующая

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: