 |
Методология сбора доказательств
|
|
|
|
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический Научный Центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно- исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико- биологического агентства»
Национальное гематологическое общество
ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА
2013 г.
АННОТАЦИЯ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание, число впервые выявленных больных которым в год составляет приблизительно 1: 100 000 населения. В Российской Федерации в настоящее время насчитывается около шести тысяч больных ХМЛ. Внедрение в течение последнего десятилетия в клиническую практику препаратов, направленно блокирующих активность опухолевой тирозинкиназы BCR- ABL изменило прогноз у больных ХМЛ, увеличило выживаемость больных с 3-4 лет до более 15 лет, привело к полному восстановлению трудоспособности с перспективой отмены терапии у значительной части больных.
Настоящие клинические рекомендации представляют собой разработанный на основании принципов доказательной медицины протокол, включающий все этапы диагностики и терапии больных с хроническим миелолейкозом, в том числе мониторирования минимальной остаточной болезни.
Предназначены для врачей-гематологов, онкологов, педиатров, организаторов здравоохранения.
Разработчики:
заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор К.М.Абдулкадыров,
доктор медицинских наук, профессор А.Г. Туркина
к.м.н. В.А. Шуваев, к.м.н. Е.Ю. Челышева, д.м.н. О.Ю. Виноградова, к.м.н. Г.А. Гусарова, д.б.н. И.С. Мартынкевич
|
|
|
РЕЦЕНЗЕНТЫ:
академик РАЕН доктор медицинских наук, профессор А.К. Голенков руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.
М.Ф.Владимирского, главный гематолог Московской области
доктор медицинских наук С.И. Куцев
заведующий кафедрой морфологии МБФ ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, заместитель директора по научной работе, заведующий лабораторией мутагенеза ФГБУ
«Медико-генетический научный центр» РАМН
В обсуждении клинических рекомендаций принимали участие сотрудники следующих институтов и клиник:
ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, г. Москва: к.м.н. Кузьмина Л.А., к.м.н. Абдуллаев А.О., к.м.н.Лазарева О.В., Кузнецов С.В., Шухов О.А.
Институт детской гематологии и трансплантации СПбГМУ им. Раисы Горбачевой, г.Санкт- Петербург: доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Б. В, к.м.н.
Морозова Е.В. Институт гематологии ФГБУ «ФЦСКЭ имени В.А. Алмазова» г.Санкт- Петербург: доктор медицинских наук, профессор Зарицкий А.Ю, к.м.н.,Ломаия Э.Г.
Главные внештатные гематологи и их представители из субъектов Российской Федерации:
Д.м.н.Поспелова Т.И., к.м.н.Волкова С. А., Авдеева Л.Б., Виноградова Е. Ю., Глонина Н.Н., Глыжина Е.В., к.м.н. Дубов С.К., к.м.н. Заклякова Л. В., Иванова В. Л., Криницына Е.Е., Кучма Г.Б., Пепеляева В.М., Русаков М.Н., к.б.н. Цаур Г. А.,Председатель общественной организации помощи больным с хроническим миелолейкозом в Российской Федерации «Содействие»: Матвеева Л.Ф.
Клинические рекомендации рассмотрены и утверждены:
29 мая 2013г. на заседании Рабочей группы по Хроническому миелолейкозу и другим миелопролиферативным заболеваниям Национального гематологического общества,
27 июня 2013г. на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология»
|
|
|
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Ara-C - цитарабин
BCR-ABL - белок с повышенной тирозинкиназной активностью, продукт гена BCR- ABL
BCR-ABL - химерный ген, результат транслокации между 9 и 22 хромосомами EBMT - Европейское общество по трансплантации костного мозга
ELN - Европейская организация по лечению лейкозов ESMO - Европейского общества медицинской онкологии FISH - флуоресцентная гибридизация
IS - международная шкала количественной оценки уровня химерного транскрипта BCR-ABL
NCCN - Национальная онкологическая сеть США
NCI CTCAE - шкала токсичности Национального института Рака Канады Ph - филадельфийская хромосома
Ph+ - клетки, содержащие филадельфийскую хромосому Phотр - клетки, не содержащие филадельфийскую хромосому
алло-ТГСК - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток АЧН - абсолютное число нейтрофилов
БК - бластный криз
БМО - большой молекулярный ответ ВГН - верхняя граница нормы
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ГСК - гемопоэтические стволовые клетки
ДХА - дополнительные хромосомные аберрации ИТК - ингибиторы тирозинкиназ
ИТК1 - ингибиторы тирозинкиназ первого поколения ИТК2 - ингибиторы тирозинкиназ второго поколения ИФ- α - интерферон-альфа
МинЦО - минимальный цитогенетический ответ МЦО - малый цитогенетический ответ
НГН - нижняя граница нормы
ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией ПГО - полный гематологический ответ
ПМО - полный молекулярный ответ ПЦО - полный цитогенетический ответ ПЦР - полимеразная цепная реакция
ПЦР-РВ - количественная ПЦР в реальном времени СЦИ - стандартное цитогенетическое исследование ФА - фаза акселерации
ХМЛ - хронический миелолейкоз
ХФ - хроническая фаза
ЦО - цитогенетический ответ
ЧЦО - частичный цитогенетический ответ
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................................ 5
1. МЕТОДОЛОГИЯ....................................................................................................................... 7
1.1. Методология сбора доказательств..................................................................................... 7
1.2. Методология разработки рекомендаций........................................................................... 8
|
|
|
1.3. Методология валидизации рекомендаций........................................................................ 9
2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА.......................................................................................................................... 10
2.1. Диагностика фаз и групп риска ХМЛ............................................................................. 10
2.2. Диагностические исследования при ХМЛ..................................................................... 12
3. ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА............................................................... 13
3.1. Терапия в период до установления окончательного диагноза........................................ 13
3.2. Характеристика и принципы выбора ИТК..................................................................... 14
3.3. Терапия при неудаче лечения первой и второй линии................................................. 25
3.3.1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток......................... 26
3.3.2. Терапия препаратами интерферона альфа (ИФ- α)................................................ 27
3.3.3. Циторедуктивная и цитостатическая терапия....................................................... 28
4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ....... 29
5. БЕРЕМЕННОСТЬ И ТЕРАПИЯ ИТК...................................................................................... 37
6. ПРОФИЛАКТИКА И РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ХМЛ............................................... 39
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................... 41
ПРИЛОЖЕНИЯ............................................................................................................................... 48
Приложение 1. Список препаратов, ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 48
Приложение 2. Препараты, удлиняющие интервал QT.......................................................... 49
Приложение 3. Критерии токсичности NCI CTCAE v4.0 (избранное)................................ 50
ВВЕДЕНИЕ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание. Число первичных больных в год составляет приблизительно 1:100 000 взрослого населения. Болеют преимущественно люди среднего возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30—50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. В 2012 году во Всероссийском Регистре больных ХМЛ насчитывалось 5655 пациентов, из них 93,1% - в ХФ, и только 6,4% - в ФА и 0,4% – в БК. В 2013г. ожидается рост их количества до шести с половиной тысяч и более.
|
|
|
Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Уникальная особенность ХМЛ - наличие специфического маркера в опухолевых клетках: транслокация t(9;22)(q34;q11), так называемая филадельфийская хромосома (Ph'-хромосома) и, соответственно химерный ген BCR-ABL, продукт которого белок р210 представляет собой тирозинкиназу с повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз [6]. Выявление Ph'-хромосомы либо гена BCR-ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.
Цель современной терапии ХМЛ - максимальное подавление Ph'- положительного опухолевого клона. Стандартом лечения в настоящее время является терапия ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR-ABL -положительные опухолевые клетки. При этом снижается риск прогрессии заболевания, увеличивается выживаемость пациентов.
Применение ингибитора тирозинкиназ первого поколения (ИТК1) иматиниба в клинической практике позволило значительно повысить выживаемость больных ХМЛ. Общая выживаемость к 8 годам составляет 85 %. У больных хронической фазой (ХФ) ХМЛ выживаемость без прогрессирования до фазы акселерации (ФА) и бластного криза (БК) - 92 %. Частота прогрессирования болезни при длительной терапии иматинибом на 5-8 году не превышает 0,5 %. Большой молекулярный ответ (БМО), то есть снижение экспрессии BCR-ABL ниже уровня 0,1% по стандартной международной шкале (IS), удается получить у 86 % больных. Отмечено, что если БМО удается получить через 12 месяцев терапии, то в дальнейшем не выявляется прогрессирования заболевания. При лечении иматинибом у большинства больных ХМЛ сохраняется хорошее качество жизни и трудоспособность [8, 14, 29, 46, 53].
Однако у части пациентов с ХМЛ при терапии иматинибом клинически значимый эффект лечения либо не достигается, либо бывает утерян на фоне проведения терапии, т.е. развивается первичная или вторичная резистентность к лечению[2, 8, 18, 29, 53]. Важной проблемой многолетней терапии ИТК при ХМЛ также является соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон, что не всегда возможно у больных с явлениями непереносимости терапии (токсичность 3-4 степени, длительная токсичность 2 степени). Вынужденные перерывы в терапии приводят к снижению ее эффективности и могут способствовать прогрессированию заболевания.
|
|
|
С 2008 г. в Российской Федерации зарегистрированы к применению новые, более эффективные, препараты для терапии ХМЛ ИТК второго поколения (ИТК2) нилотиниб и дазатиниб. Как показали результаты международных клинических испытаний, применение ИТК2 дает шанс значительно улучшить прогноз у больных
ХМЛ с резистентностью и непереносимостью терапии иматинибом [16, 48, 52]. Необходимость перехода на терапию ИТК2 по жизненным показаниям имеется у 40- 45% пациентов с ХМЛ. С 2012 года ИТК2 включены в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов. Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов является обязательным условием достижения максимального эффекта при терапии ИТК2 [9].
Результаты клинических исследований по применению ИТК2 нилотиниба и дазатиниба в качестве терапии первой линии ХМЛ показали их достоверно более высокую эффективность по сравнению с иматинибом: отмечено достижение глубоких молекулярных ремиссий в более ранние сроки, а также снижение вероятности прогрессирования ХМЛ [45, 64].
В настоящее время терапия ИТК проводится в непрерывном режиме, в течение всей жизни пациента. Учитывая имеющийся на сегодняшний день выбор высокоэффективных ИТК, важной целью лечения при ХМЛ является не только увеличение общей и безрецидивной выживаемости (эти цели уже достигнуты), но и возможность увеличения доли пациентов с максимальным подавлением опухолевого клона, достигающих не только БМО, но и стабильного полного молекулярного ответа (ПМО). Это позволило бы вплотную подойти к возможности наблюдения без терапии хотя бы для части пациентов, что немаловажно в условиях ожидаемой долгой продолжительности жизни больных ХМЛ и многолетнего применения дорогостоящих лекарственных средств. Четких показаний к безопасному прекращению терапии ИТК не установлено. Этот вопрос является предметом исследований, проводимых у больных ХМЛ с длительным и стабильным ПМО.
Таким образом, выбор терапии первой линии при ХМЛ, при возможности использования еще двух ИТК, стал шире. Терапия для каждого пациента может быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Ранняя оценка ответа на лечение, быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии глубокой ремиссии и предупреждение развития резистентности должны быть основными принципами современной терапии ХМЛ.
В данных методических рекомендациях представлен протокол диагностики и терапии ХМЛ, разработанный на основе принципов доказательной медицины. В основе его лежат собственный многолетний опыт ведения больных ХМЛ, а также приняты во внимание рекомендации Европейской организации по лечению лейкозов (ELN) [19, 21], Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) [20] и Национальной онкологической сети (NCCN) США [34]. В рекомендациях отражены требования к диагностике ХМЛ, назначению ИТК1 и ИТК2, других лекарственных препаратов, мониторингу ответа на терапию. Также освещаются вопросы, связанные с адекватным использованием ИТК1 и ИТК2 с целью максимального подавления опухолевой массы у больных ХМЛ и оценкой эффективности терапии ХМЛ.
МЕТОДОЛОГИЯ
Методология сбора доказательств
Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:
Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3;
Поиск в электронных базах данных.
Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств: Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в
Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 10 лет.
Методы, использованные для анализа доказательств:
· Обзоры опубликованных мета-анализов;
· Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для качества и силы доказательств:
· Консенсус экспертов;
· Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.1).
Таблица 1.
Рейтинговая схема для оценки силы доказательств [13]
| Уровни доказательств | Описание | ||||
| 1++ | Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок | ||||
| 1+ | Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ | ||||
| 1- | Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок | ||||
| 2++ | Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи | ||||
| 2+ | Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи | ||||
| 2- | Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи | ||||
| Не аналитические случаев) | исследования | (описания | случаев, | серий | |
| Мнение экспертов |
|
|
|
