 |
Характеристика и принципы выбора ИТК
|
|
|
|
Лечение ХМЛ препаратами ИТК коренным образом изменили прогноз этого ранее фатального заболевания, улучшив общую выживаемость в несколько раз и сделав возможной перспективу максимально полного подавления остаточного лейкозного клона. В настоящее время ИТК являются основным средством терапии ХМЛ и должны назначаться всем впервые выявленным больным. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ-связывающего кармана молекулы BCR-ABL, что лишает белок BCR- ABL тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество. При постоянном воздействии ИТК происходит редукция опухолевого клона и восстановление нормального гемопоэза (уровень доказательности А).
Терапия ИТК первой и второй линии должна быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) должна быть обязательно рассмотрена для больных ХМЛ ХФ с высокой группой риска прогрессии, у больных с неудачей терапии первой линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ. Ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа должны быть основными принципами современной терапии ХМЛ (уровень доказательности А).
В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы три лекарственных препарата из группы ИТК для лечения ХМЛ: иматиниб, нилотиниб, дазатиниб.
Иматиниб
Гливек® № ЛСР N013241/01, Novartis Pharma, Швейцария;
Генфатиниб® № ЛСР-008978/10, Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., Аргентина; Филахромин® ФС ЛП 001694-030512, ЗАО Ф—Синтез, Россия;
Имаглив®; № ЛС-001574, 2012-11-19, Sandoz d.d., Словения; Иматиб®; № ЛП-002040, 2013-04-10, ДЕКО компания, Россия Иматиниб-Тева®; № ЛП-001862, 2012-09-28, Teva, Израиль; Неопакс®; № ЛП-002019, 2013-03-01, КРКА-Рус, Россия.
|
|
|
Иматиниб - ингибитор тирозинкиназ с селективностью в отношении BCR-ABL тирозинкиназы, также способен ингибировать C-KIT, PDGFR - киназную активность. Выпускается в виде таблеток по 50 мг, 100 мг и 400 мг, капсул по 50 и 100 мг (Гливек), таблеток по 100 мг и 400 мг (Генфатиниб), таблеток по 100 и 400 мг (Имаглив), капсул по 50 и 100 мг (Иматиб), капсул по 100 и 400 мг (Иматиниб-Тева), капсул по 50, 100, 200 и 400 мг (Неопакс). Режим приема иматиниба – ежедневно, длительно. Начальная доза не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента и составляет 400 мг в сутки для ХФ в и 600 мг в сутки для ФА и БК у взрослых [70]. Путем повышения приверженности к терапии является использование лекарственной формы в виде таблеток или капсул по 400 мг один раз в день (уровень доказательности D). Уровни дозы при различных стадиях болезни представлены в табл.6. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Показанием к повышению дозы является неудача терапии. Снижение дозы необходимо проводить при развитии токсичности.
Таблица 6.
Уровни дозы иматиниба
| Доза | ХМЛ ХФ | ХМЛ ФА и БК |
| стартовая доза | 400 мг/сут | 600 мг/сут |
| повышение дозы (+1) | 600 мг/сут | 800 мг /сут |
| повышение дозы (+2) | 800 мг/сут | - |
| снижение дозы (-1) | 300 мг/сут | 400 мг/сут |
Нилотиниб
Тасигна® № ЛСР-000830/08, Novartis Pharma, Швейцария
Нилотиниб – мощный, высокоселективный ингибитор BCR-ABL-тирозинкиназы. Синтезирован на основе молекулы иматиниба и обладает большим сродством к BCR- ABL -тирозинкиназе по сравнению с иматинибом [33, 43]. Активен в отношении мутантных форм bcr-abl тирозинкиназы. Выпускается в виде капсул по 150 и 200 мг. В первой линии терапии показан больным с ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии нилотиниб назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [71]. Независимо от фазы ХМЛ прием осуществляется 2 раза в сутки в равных дозах (300 мг или 400мг) с интервалом примерно 12 часов. Рекомендован прием препарата строго натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80%), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба в плазме. Принимать препарат следует не ранее, чем через 2 часа после еды, после приема нилотиниба пищу принимать не ранее, чем через 1 час. Капсулы следует запивать достаточным количеством воды. При развитии токсических проявлений доза нилотиниба может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 800 мг в сутки больным в ХФ
|
|
|
[31].
Дазатиниб
Спрайсел® №ЛСР-000256/08, Bristol-Myers Squibb, США
Дазатиниб – многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Дазатиниб ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL и семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFRβ, PDGFRα. Активен в отношении мутантных форм bcr-abl тирозинкиназы. Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR-ABL, активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK) [74]. Показана возможность дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер [57]. Дазатиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50, 70 и 100 мг. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК до 100мг х 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 80 мг /сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ.
Рекомендуемые дозы ИТК2 приведены в табл.7.
Таблица 7.
Дозы нилотиниба и дазатиниба
| Доза | Нилотиниб | Дазатиниб | ||
| 1-я линия терапии ХФ и ФА | 2-я линия терапии ХФ и ФА | 1-я линия и 2-я линия терапии ХФ | 1-я линия и 2-я линия терапии ФА и БК | |
| стартовая доза | 600 мг/сут –ХФ (300мг х2 раза в сут) 800 мг/сут –ФА (400 мг х 2 раза в сут) | 800 мг/сут (400 мг х 2 раза в сут) | 100 мг х1 раз в сут | 140 мг х 1 раз/сут |
| повышение дозы | 800 мг/сут – ХФ (400мг х2 раза в сут) | не предусмотрено | 140 мг х 1 раз в сут | не предусмотрено |
| снижение дозы (-1) | 400 мг х 1 раз в сут | 400 мг х 1 раз в сут | 80 мг х 1 раз в сут | 100 мг х 1 раз в сут |
| снижение дозы (-2) | - | - | - | 80 мг х 1 раз в сут |
|
|
|
По результатам клинических испытаний, нилотиниб и дазатиниб имеют сопоставимую терапевтическую эффективность. Сравнительные исследования эффективности применения ИТК2 в первой линии терапии ХМЛ по сравнению с иматинибом показали более быстрое достижение ответов при лечении нилотинибом и дазатинибом (уровень доказательности А). В исследовании ENESTnd применение нилотиниба позволило через два года терапии достичь БМО у 67-71% больных в сравнении с 44% больных в группе иматиниба [42, 64]. Сравнение дазатиниба с иматинибом в первой линии также показало преимущество в достижении БМО к 2 годам лечения: у 64% больных, получавших дазатиниб и у 46% больных на терапии иматинибом [45].
Применение ИТК2 в качестве второй линии терапии ХМЛ оказалось эффективным как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу
(уровень доказательности А). По результатам исследования нилотиниба у пациентов в ХФ ХМЛ при резистентности или непереносимости иматиниба БЦО был достигнут у 59% больных, при этом ПЦО наблюдался у 44 % пациентов [49, 58]. Применение дазатиниба во второй линии терапии у больных в ХФ ХМЛ при непереносимости или резистентности к иматинибу позволило добиться БЦО у 59% больных, при этом у 49% больных цитогенетический ответ был полным [38, 52]. Использование дазатиниба в ФА и БК позволило достичь БЦО у 25% больных [27, 35, 36].
Особенности выбора терапии ИТК
Описана различная чувствительность клеток с отдельными мутациями к иматинибу, нилотинибу и дазатинибу. Различается профиль токсичности нилотиниба и дазатиниба.
Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний для использования иматиниба, нилотиниба, дазатиниба нет. При выборе конкретного препарата в первую и вторую линию лечения необходимо учитывать фазу ХМЛ, сопутствующую патологию и риск развития побочных эффектов в процессе терапии, а также спектр мутаций гена BCR-ABL. Исследование на предмет выявления мутаций BCR-ABL показано на момент диагноза только больным с ФА и БК. При неэффективности терапии первой линии выполнение анализа на мутации в гене BCR-ABL показано во всех случаях, т.к. возрастает вероятность появления резистентных мутантных клонов (уровень доказательности А).
|
|
|
Терапия ИТК должна назначаться с учетом относительных противопоказаний, обусловленных сопутствующими заболеваниями (уровень доказательности С).
при терапии нилотинибом:
· панкреатит в анамнезе: в редких случаях отмечено обострение панкреатита; может наблюдаться повышение уровня амилазы, липазы;
· декомпенсированный сахарный диабет: на фоне терапии нилотинибом возможно появление гипергликемии;
· окклюзионная болезнь периферических артерий и ишемические поражения сосудов: показана повышенная, по сравнению с таковой в общей популяции, вероятность их развития у больных с уже имеющимися факторами риска
развития сердечно-сосудистых заболеваний [72].
при терапии дазатинибом:
· хронические сердечно-сосудистые заболевания, в том числе в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, пневмония, травма грудной клетки, аутоиммунные нарушения - факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов [47, 62];
· наличие хронических заболеваний ЖКТ, особенно язвенных, желудочно- кишечные кровотечения в анамнезе, постоянный прием антиагрегантов (дазатиниб обладает антиагрегантным эффектом) [61].
Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями.
Мутации тирозинкиназного домена BCR-ABL
На момент диагностики мутационный статус необходимо определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR-ABL рекомендуется исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК [67, 68].
Мутации, обусловливающие низкую чувствительность к ИТК (уровень доказательности А):
· к дазатинибу - F317L/V, T315A, V299L. При выявлении указанных мутаций предпочтительнее терапия нилотинибом;
· к нилотинибу - Y253H, E255K/V, F359V/C. При выявлении данных мутаций предпочтительнее терапия дазатинибом;
Терапия всеми перечисленными ИТК (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб) неэффективна при наличии мутации T315I [55]. При выявлении данной мутации показано прекращение терапии ИТК, рекомендуется поиск HLA-идентичного донора и выполнение алло-ТГСК. При невозможности ее проведения в качестве альтернативного лечения назначаются гидроксимочевина, курсы малых доз цитозара, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия. Препаратом, при применении которого показана возможность получения цитогенетических и молекулярных ремиссий у больных ХМЛ с мутацией T315I, является недавно одобренный к применению в США понатиниб (Iclusig®, Ariad, США) [40, 54], однако в настоящее время препарат не зарегистрирован в РФ.
|
|
|
В качестве ИТК для терапии первой линии ХМЛ зарегистрированы иматиниб, нилотиниб, дазатиниб.
Выбор ИТК первой линии при ХМЛ определяется (уровень доказательности D):
1) максимально активным и целенаправленным воздействием на лейкозные клетки;
2) хорошей переносимостью, учитывая необходимость длительной терапии;
3) наличием минимального числа осложнений длительного лечения, в том числе тех, которые могут потребовать госпитализации;
4) наибольшей вероятностью получения стабильного ПМО, что может увеличить число пациентов, готовых в перспективе к наблюдению без терапии.
Перспективой изменения стратегии лечения ХМЛ является переход от пожизненного приема ИТК к возможности прекращения терапии под динамическим наблюдением. Такая стратегия является оправданной и перспективной при условиях ожидаемой долгой продолжительности жизни больных ХМЛ и необходимости многолетнего приема дорогостоящих лекарственных средств.
Применение нилотиниба в качестве ИТК первой линии по сравнению с иматинибом имеет доказанно меньший риск прогрессирования, селективности воздействия на BCR-ABL тирозинкиназу, безопасный профиль токсичности, а также более высокую частоту достижения ПМО4 и ПМО4,5 [44]. Поэтому применение нилотиниба в качестве ИТК первой линии ХМЛ является наиболее оправданным (уровень доказательности D).
При невозможности назначения нилотиниба терапия первой линии может проводиться иматинибом или дазатинибом.
При выборе иматиниба в первую линию терапии следует понимать, что вероятность быстрого достижения БМО и ПМО по сравнению с ИТК2 снижена [39, 44], их получение возможно ожидать только при длительном сроке терапии. С другой стороны, профиль токсичности иматиниба является безопасным, опыт применения – наиболее длительным.
При выборе дазатиниба в первую линию лечения следует понимать, что данный ИТК2 является действительно эффективным по степени воздействия на лейкозный клон. Однако оправданность воздействия на другие многочисленные мишени, кроме BCR-ABL и сопряженные с этим дополнительные эффекты (например, развитие
плеврального выпота) должны быть рассмотрены и приняты во внимание [47, 52, 62, 75].
Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (табл.8, 9) [3, 6, 11, 17, 41, 56, 59]. Для раннего выявления возможной токсичности терапии показан также регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр, ЭКГ. Необходима регулярная беседа с пациентом, разъяснение целей лечения, решение вопросов переносимости лечения, что повысит приверженность пациента терапии, принимая во внимание необходимость длительного приема препаратов (уровень доказательности А).
Таблица 8.
Частота динамического обследования больных ХМЛ, получающих ИТК (уровень доказательности А)
| Исследование | Периодичность мониторинга |
| Клинический анализ крови | Каждые 15 дней до достижения и подтверждения ПГО, далее - как минимум каждые 3 месяца или по мере необходимости |
| Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга (СЦИ- не менее 20 метафаз) (при невозможности - FISH) | На 3-м, 6-м и 12 мес терапии; каждые 6 месяцев до достижения и подтверждения ПЦО - затем 1 раз в 12 мес при сохранении ПЦО; всегда при неудаче лечения (первичная или вторичная резистентность) и при возникновении необъяснимой цитопении При ДХА в Ph+ и Ph- клетках целесообразен более частый цитогенетический мониторинг |
| Количественная ПЦР в реальном времени (измерение уровня BCR-ABL с указанием количества копий контрольного гена ABL) | Каждые 3 месяца до достижения и подтверждения БМО, затем каждые 6 месяцев. При достижении ПМО после 3 лет терапии рекомендован контроль 1 раз в 3-4 мес для оценки стабильности ПМО в течение года Лаборатория должна иметь фактор конверсии для представления результатов по международной шкале IS (%) |
| Мутационный анализ BCR- ABL | На момент диагноза анализ показан только больным в ФА и БК При неудаче терапии первой линии, при переходе на другие ИТК или другие виды терапии |
| Биохимический анализ крови | Каждые 15 дней в течение 1 мес терапии; 1 раз в мес в течение первых 3 мес терапии, далее 1 раз в 3 мес до 12 мес терапии. После 12 мес – 1 раз в 6 мес. При необходимости оценки токсичности показан более частый контроль |
| ЭКГ | У пациентов с факторами риска, сердечно- сосудистыми заболеваниями рекомендован мониторинг каждые 15 дней в течение 1 мес терапии; далее 1 раз в 3-6 мес до 12 мес терапии. После 12 мес – 1 раз в год. По клиническим показаниям. |
Результаты терапии у больных ХМЛ оцениваются по данным гематологического, цитогенетического и молекулярного методов исследования (табл.9). В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные виды ответа [3, 6, 19, 20] (уровень доказательности А).
Таблица 9.
Виды ответа на терапию при ХМЛ (уровень доказательности А)
| Вид ответа | Определение | |||
| Гематологический | ||||
| Полный (ПГО) | · Лейкоциты менее 10х109/л · Базофилы менее 5% · В гемограмме нет миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов · Тромбоциты менее 450х109/л · Селезенка не пальпируется | |||
| Цитогенетический1 | ||||
| Полный (ПЦО) | Ph хромосома в метафазах не определяется (Ph+ 0%) | |||
| Частичный (ЧЦО) | Ph хромосома в 1-35% метафаз (Ph+ 1-35%) | |||
| Малый (МЦО) | Ph хромосома в 36-65% метафаз (Ph+ 36-65%) | |||
| Минимальный (МинЦО) | Ph хромосома в 66-95% метафаз (Ph+ 66-95%) | |||
| Отсутствие (нет ЦО) | Ph хромосома в более 95% метафаз (Ph+ >95%) | |||
| Молекулярный2 | ||||
| БМО (МО3,0) | Соотношение BCR-ABL/ABL ≤0,1% и >0,01% по международной шкале (IS) | |||
| Полный (ПМО) | МО4,0 | Соотношение BCR- ABL/ABL ≤0,01 и >0,0032% по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL ≥1,0Χ104 | ||
| МО4,5 | Соотношение BCR- ABL/ABL ≤0,0032% и >0,001% по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL ≥3,2Χ104 | |||
| МО5,0 | Соотношение BCR- ABL/ABL ≤0,001% по международной шкале (IS) или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL ≥1,0Χ105 | |||
1В случае если СЦИ неинформативно, определение полного цитогенетического ответа может быть основано на результатах FISH (анализ не менее 200 ядер) при этом количество клеток несущих химерный ген не должно превышать 1% [73].
2Для стандартизации результатов необходим пересчет каждого результата в международную шкалу (IS). С целью исключения внутрилабораторной вариабельности изменение уровня BCR-ABL менее чем на 1 log нуждается в подтверждении при повторном анализе.
Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный, неудача терапии, предупреждение [3, 20] (уровень доказательности А).
Оптимальный ответ свидетельствует о благоприятном прогнозе и ожидаемой безрецидивной выживаемости пациентов в течение 7-8 и более лет. При оптимальном ответе лечение ИТК продолжают в прежней дозе.
Под оптимальным ответом подразумеваются достижение:
· полного гематологического ответа в течение первых 3 месяцев терапии ИТК;
· полного цитогенетического ответа в течение первых 6 месяцев терапии ИТК;
· большого молекулярного ответа в течение первых 12-18 месяцев терапии ИТК.
Неудача терапии предполагает низкую вероятность длительной безрецидивной выживаемости [51] и является показанием к смене терапии. Потеря достигнутой ранее ремиссии, новые мутации, появление ДХА в Ph+ клетках при проведении терапии ИТК также являются свидетельством неудачи лечения
Предупреждение указывает на необходимость тщательного мониторинга и готовность к смене терапии.
Факторы предостережения – биологические признаки более агрессивного течения заболевания, требующие более тщательного наблюдения за больным. К таким факторам относятся:
- группа высокого риска ХМЛ на момент установления диагноза
- ДХА в Ph+ клетках на момент установления диагноза
- повышение уровня транскрипта BCR-ABL более чем в десять раз или на 1 log по международной шкале
Рекомендации по лечению больных ХМЛ с использованием ИТК в различных фазах заболевания представлены в табл.10 и 11 [3, 20] (уровень доказательности А).
Таблица 10.
Рекомендации по лечению больных в хронической фазе ХМЛ в зависимости от длительности и характера ответа на терапию ИТК в первой линии лечения [3, 20](уровень доказательности А)
|
2При неудаче терапии иматинибом предпочтительней смена терапии на ИТК2, чем повышение дозы
иматиниба. При отсутствии ПГО показана смена терапии. При наличии факторов предостережения (высокая группа риска Sokal, ДХА в Ph+ клетках) предпочтительнее смена терапии (уровень доказательности А).
Продолжение табл.10
|
2При неудаче терапии иматинибом предпочтительней смена терапии на ИТК2, чем повышение дозы
иматиниба. При отсутствии ПГО показана смена терапии. При наличии факторов предостережения (высокая группа риска Sokal, ДХА в Ph+ клетках) предпочтительнее смена терапии (уровень доказательности А).
Продолжение табл.10
|
Таблица 11. Рекомендации по лечению больных ХМЛ в фазах акселерации и бластного криза [3, 20]
(уровень доказательности А)
| Фаза заболевания | Рекомендации по лечению | |
| Фаза акселерации | - нилотиниб 400 мг / 2 раза в сутки -дазатиниб 140мг / 1 раз в сутки - иматиниб 600 мг/сутки - обсудить алло-ТГСК - экспериментальная терапия | |
| Бластный криз | лимфоидный | - экспериментальная терапия - терапия по программе лечения Ph+ОЛЛ - дазатиниб 140мг/сутки как этап подготовки к алло- ТГСК -алло-ТГСК (если возможно) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа) |
| миелоидный | -экспериментальная терапия - терапия по программе лечения ОМЛ -дазатиниб 140мг/сутки как этап подготовки к алло- ТГСК (если возможно) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа) |
|
|
|
