 |
Нежелательные явления терапии ингибиторами тирозинкиназ
|
|
|
|
Для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму побочные эффекты терапии, учитывая небходимость длительного приема препаратов.
С целью минимизации побочных эффектов терапии целесообразно избегать смены аналогов препаратов.
Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и негематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности NCI CTCAE v4.0 [25] – сокращенная версия которых приведена в прил.3, полная версия доступна по адресу http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.
Гематологическая токсичность
Частым побочным эффектом лечения ИТК в монорежиме и в особенности при комбинации ИТК с химиотерапией является снижение показателей крови: уровня гемоглобина с клиническими проявлениями анемического синдрома, нейтропения с возможным повышением частоты инфекционных заболеваний, тромбоцитопения с риском развития геморрагических осложнений.
Частота развития миелосупрессии 3-4 степени в ХФ ХМЛ на фоне терапии ИТК представлена в табл.15 (уровень доказательности А).
Таблица 15.
Частота гематологической токсичности 3-4 степени при применении ингибиторов тирозинкиназ 1 и 2 поколения в ХФ ХМЛ [42, 45] (уровень доказательности А)
| Нежелательные явления* | Частота гематологической токсичности, % | ||
| иматиниб 400 мг/сут | нилотиниб 600 мг/сут | дазатиниб 100 мг/сут | |
| Анемия 3-4 степени | 5-7 | ||
| Нейтропения 3-4 степени | 21-20 | ||
| Тромбоцитопения 3-4 степени | 9-10 |
*Указаны нежелательные явления, наблюдавшиеся у больных вне зависимости от наличия связи с терапией (по результатам международных исследований).
|
|
|
Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации (анализ крови на обмен железа, фолаты, витамин В12, гемолитические тесты и др.). При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитной массы [3, 6] (уровень доказательности А).
При нейтропении и тромбоцитопении 1- 2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется [3, 6] (уровень доказательности А).
В ХФ ХМЛ при 3-4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю [3, 6] (уровень доказательности А).
После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0х109/л, тромбоцитов более 50х109/л возобновить терапию ИТК [3, 6] (уровень доказательности А):
· если перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель – в сниженной на один уровень дозе (см. табл.5 и таб.6 – дозы ИТК);
· если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;
· при длительных нейтропениях возможно кратковременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г-КСФ
необходима редукция дозы или смена ИТК;
· при длительных повторных цитопениях необходимо провести обследование (миелограмма, гистологическое исследование костного мозга) с целью исключения прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.
В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3-4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3-4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитного концентрата [3, 6] (уровень доказательности А).
|
|
|
Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, показано выполнение стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания [3, 6] (уровень доказательности А):
· При числе бластов менее 5% и снижении клеточности костного мозга следует прервать терапию. Контроль клинического анализа крови проводить не реже 1 раза в неделю. Возобновить терапию после восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 0,5х109/л и тромбоцитов более 50х109/л. При повторном возникновении миелосупрессии доза ИТК должна быть снижена. При длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и
отсутствии бластоза в периферической крови и костном мозге возможно применение Г-КСФ.
· При наличии более 5% бластов и гиперклеточном костном мозге должен быть обсужден вопрос об изменении тактики терапии:
– при терапии иматинибом переход на терапию ИТК2;
– при терапии нилотинибом переход на терапию дазатинибом или наоборот;
– проведение другого вида терапии (химиотерапия, экспериментальное лечение).
При переключении с одного ИТК на другой существует значительная вероятность развития перекрестной гематологической токсичности, так как развитие торпидных цитопений у больных ХМЛ, по-видимому, в большей степени связано с состоянием резервов нормального кроветворения. Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, а также у больных с резистентностью к 1-2 линии терапии ИТК. При повторных цитопениях 3-4 степени, которые затрудняют проведение терапии ИТК в непрерывном режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано обсуждение вопроса о выполнении алло-ТГСК.
Негематологическая токсичность
Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами, связанными лишь с относительной селективностью
ИТК и возможностью влияния на широкий спектр тирозинкиназ, регулирующих различные процессы жизнедеятельности организма. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) - пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии.
|
|
|
Профили негематологической токсичности иматиниба, нилотиниба и дазатиниба отличаются, наиболее распространенные виды токсичности терапии для каждого ИТК представлены в табл.16.
Таблица 16. Наиболее часто встречающиеся осложнения при использовании ИТК 1 и 2 поколения в
ХФ ХМЛ [42, 45]
| Нежелательные явления | Частота негематологической токсичности, % | ||
| все степени | |||
| Иматиниб 400 мг/сут | Нилотиниб 600 мг/сут | Дазатиниб 100 мг/сут | |
| Тошнота | 23-33 | ||
| Рвота | 18-10 | ||
| Диарея | 24-21 | ||
| Периферические отеки | 14-36 | ||
| Периорбитальные отеки | <1 | ||
| Плевральный выпот | |||
| Кожная сыпь | 13-17 | ||
| Зуд | - | ||
| Головная боль | 8-11 | ||
| Слабость | 9 -11 | ||
| Миалгии | 10-39 | ||
| Алопеция | - |
При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать побочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обследование пациента для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется адекватная симптоматическая терапия.
Общая тактика ведения больных при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представлена в табл.17. Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2-3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 ст. при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии является показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный, и перекрестная непереносимость минимальная [3, 6] (уровень доказательности А).
|
|
|
Таблица 17.
Общая тактика терапии при негематологической токсичности ИТК [3, 6] (уровень доказательности А)
| Степень токсичности | Тактика терапии |
| Степень 1 | Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется |
| Степень 2: | |
| -длительность < 7дней | Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется |
| - длительность > 7 дней | Отменить лечение; после разрешения токсичности |
| или при повторных | менее 2 степени возобновить лечение. При перерыве |
| возникновениях токсичности | менее 28 дней возобновить лечение в прежней дозе. |
| При длительности перерыва более 28 дней – снижение | |
| дозы на один уровень. | |
| При отсутствии признаков усугубления токсичности | |
| при лечении в сниженной дозе в течение 1 месяца – | |
| возврат к стандартной дозе. | |
| Степень 3 или 4 | Отменить лечение; после уменьшения токсичности < 2 степени возобновить лечение в сниженной на один уровень дозе. При отсутствии признаков усугубления токсичности при лечении в сниженной дозе в течение 1 месяца – возврат к стандартной дозе. При длительности токсичности более 28 дней, повторных эпизодах того же вида токсичности обсудить вопрос о переводе на другую терапию. |
Тактика терапии при отдельных видах негематологической токсичности Рекомендации по купированию наиболее частых явлений негематологической
токсичности [3, 6] (уровень доказательности А):
· Тошнота.
При ее развитии следует полностью исключить прием препарата иматиниб натощак, рекомендовать принимать с приемом пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба должен быть не позднее, чем за 2 часа до сна, особенно у больных с эзофагитом в анамнезе.
Нилотиниб и дазатиниб вызывают тошноту редко. Необходимо помнить, что нилотиниб надо принимать вне приема пищи, которая может привести к неконтролируемому увеличению концентрации препарата. Если токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ≥2 степени, то целесообразно назначение антиэметических препаратов: церукал, ондансетрон и др. Однако следует учитывать, что противорвотные средства могут удлинять интервал QT. Антацидные препараты снижают эффективность дазатиниба.
|
|
|
· Задержка жидкости с развитием отеков.
Рекомендовано ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.
· Накопление жидкости в серозных полостях (наиболее часто - плевральная полость, реже - перикардиальная, брюшная).
Данное нежелательное явление специфично для терапии дазатинибом, реже встречается при применении дозы 100 мг, чем при применении дозы 140 мг. Частота встречаемости по данным разных исследований, от 14% до 25%[46, 60]. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления у них симптомов плеврального выпота (одышка, кашель, тахикардия), необходим срочный осмотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное определение
границ легких, аускультация легких, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ плевральных полостей с целью оценки объема плеврального выпота. Особенность данного нежелательного явления в том, что оно может развиться в различные сроки и может отмечаться даже через 2,5-5,5 лет терапии, в том числе у больных с ранее хорошей переносимостью дазатиниба [47, 62]. Объем выпота может быть оценен по рентгенологическим критериям и по данным ультразвуковой диагностики в зависимости от занимаемого объема плевральной полости (табл.18).
Таблица 18.
Классификация степеней выпотного плеврита
| Степени | Клинические симптомы и применяемая терапия | Объем жидкости в плевральной полости |
| Отсутствует | - | |
| Асимптоматический и не требующий лечения | <10% объема плевральной полости | |
| Клинически выраженный, требующий применения мочегонных средств или не более двух плевральных пункций | 11-25% объема плевральной полости | |
| Клинически выраженный, требующий ингаляции кислорода, более двух плевральных пункций и/или установления плеврального дренажа, плевродеза | 26-50% объема плевральной полости | |
| Угрожающий жизни, сопровождающийся нарушением гемодинамики или требующий искусственной вентиляции легких | 51-75% объема плевральной полости |
Следует отметить, что наличие симптомов и объем накопленной жидкости часто могут не совпадать. При асимптоматических плевральных выпотах (плеврит предполагает воспаление), к примеру, объем накопленной жидкости может быть значительным, соответствующим 2-3 степени. На практике большее значение для определения лечебной тактики имеет наличие клинических симптомов и дыхательной недостаточности.
Терапия выпотных плевритов, вызванных применением дазатиниба, следующая:
· приостановление лечения, в дальнейшем возможно снижение дозы препарата;
· назначение диуретиков и/или короткого курса стероидов (преднизолон по 0,5—1,0 мг/кг в течение 5-7 сут);
· при тяжелых формах плеврального выпота (3-4 степени, наблюдающиеся у 4% больных) – торакоцентез с удалением жидкости;
· при необходимости - ингаляции кислорода.
Проведение плевральной пункции показано при угрожающих жизни состояниях (смещение средостения, выраженная одышка в покое) или с диагностической целью, когда причина плеврального выпота неясна.
Наиболее сложно определить тактику ведения при повторных плевральных выпотах у больных с оптимальным ответом на терапию, особенно когда снижение дозы дазатиниба представляется рискованным с точки зрения возможной потери ответа на лечение. В таких случаях приходится решать, что лучше для больного: длительная симптоматическая терапия (например, прием диуретиков) и продолжение приема дазатиниба, либо повторные перерывы в терапии до исчезновения выпота, которые, однако, могут стать причиной рецидива. Сам по себе факт появления плеврального
выпота не ухудшает прогноз. При хорошем ответе на терапию возможно снизить дозу препарата. Если же ответ на лечение недостаточный, есть показания к переводу пациента на альтернативный ИТК.
· Кровотечения
Наиболее часто наблюдаются кровотечения - из желудочно-кишечного тракта (у 4% больных), реже - кровоизлияния в головной мозг (тяжелые – менее чем у 1% больных). Наблюдаются преимущественно при лечении дазатинибом. Как правило, они возникают при выраженной тромбоцитопении. В большинстве случаев, с кровотечением удается справиться с помощью приостановки приема препарата и применения трансфузий компонентов крови, в первую очередь тромбоконцетрата.
· Мышечные спазмы.
Симптом, характерный для лечения иматинибом. Чаще встречается в начале терапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Для их устранения необходимо восполнение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор). При выраженных проявлениях токсичности (3-4 степени) возможен перерыв приема ИТК (3-5 дней), который часто уменьшает клинические проявления, временное снижение дозы препарата на 1 уровень.
· Боли в костях и суставах.
Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьшается через 1-2 месяца терапии. Кратковременный (на 3 – 5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс нестероидных противовоспалительных препаратов могут купировать эти явления.
· Кожные высыпания.
Обычно купируются при назначении антигистаминных препаратов, хлорида кальция и/или при местной обработке кортикостероидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием ИТК и назначать системные кортикостероиды в дозе 1 мг/кг per os с постепенной редукцией дозы до 20 мг/день. У больных с большим количеством базофилов (> 30
%) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминоподобных субстанций из базофильных гранул, по мере снижения количества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.
· Диарея.
Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических антидиарейных средств (абсорбенты, лоперамид).
· Гепатотоксичность.
Повышение уровня печеночных трансаминаз может наступить в различные сроки после начала лечения ИТК. Необходимо исключить наличие вирусного гепатита, отменить потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксичным действием). Также применяют гепатопротекторы (гептрал, урсофальк) внутрь, в тяжелых случаях – внутривенно в сочетании с мероприятиями дезинтоксикации. В тяжелых случаях возможно назначение преднизолона в дозе 60-50-40 мг/сут в течение 3-5 дней. При сохраняющейся гепатотоксичности 2 степени после ее разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на терапию другими ИТК.
· Постепенное увеличение массы тела.
Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев – улучшением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов
интоксикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при приеме ИТК и рекомендовать ограничение соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.
· Удлинение интервала Q TcF.
Все ИТК являются препаратами, способными удлинять длительность интервала QT. При значительном удлинении QT (более 480 мс), существует риск развития жизнеугрожающей аритмии (пируэтной тахикардии). При оценке интервала QT следует обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например, QTcF (QT, корригированный по методу Fridericia). Случаи удлинения QTcF встречаются крайне редко - менее чем у 1% больных. Пациенты с изначальным удлинением QTcF, а также с сопутствующей кардиальной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала лечения ИТК следует по возможности исключить факторы, также влияющие на удлинения данного интервала. В частности, должны быть нормализованы уровни калия и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих QT по поводу сопутствующих заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует помнить о существовании врожденного удлинения QT, что требует особого внимания к таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл.19.
Таблица 19.
Тактика ведения больных при удлинении интервала QTcF на фоне терапии ИТК
| Удлинение QTcF | Тактика терапии |
| >480 мс | - временно прекратить прием ИТК - определить содержание K+и Mg++ в сыворотке крови. При дефиците восполнить их уровень до нормы. - проанализировать принимаемые пациентом сопутствующие препараты и исключить средства, удлиняющие QT - если QTcF остается >480 мс, повторять ЭКГ по клиническим показаниям, как минимум 1 раз в сутки, пока QTcF не будет <480 мс - терапия ИТК может быть возобновлена в той же дозе, если причина увеличения QT установлена и устранена, и QTcF в течение 2 недель возвратился до значения < 450 мс и находится в пределах 20 мс от значения на исходном уровне - если при повторном определении значение QTcF выходит за пределы 20 мс от значения на исходном уровне или оказывается между 450 и ≤ 480 мс, доза ИТК должна быть снижена на 1 уровень - при возобновлении лечения ИТК в той же или уменьшенной дозе после временного прекращения лечения по причине увеличения QTcF до >480 мс, необходимо провести ЭКГ на 2-й, 3-й и на 8-й день после возобновления лечения - в случае повторного увеличения QTcF до > 480 мс прекратить прием препарата, требуется смена терапии |
· Гипербилирубинемия.
Наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся при лечении нилотинибом (69% - любой степени, 7% - 3-4 степени). Данное явление связано с нарушением конъюгации непрямого билирубина, поэтому повышение происходит преимущественно за счет этой фракции. Чаще встречается у пациентов с полиморфизмом промоторной области гена UGT1A1 (фенотип (ТА)7/(ТА) 7;
(ТА)7/(ТА) 6 и др.)), характерного для доброкачественных гипербилирубинемий (Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона). Если гемолиз исключен, активность амилазы и липазы не повышена, а степень билирубинемии составляет 1-2, лечение нилотинибом следует продолжить в прежней дозе. По мнению большинства исследователей, даже токсичность 3 степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы. При длительной гипербилирубинемии целесообразно назначение холеретиков (урсофальк, урсосан).
· Бессимптомное повышении амилазы и/или липазы.
Могут часто наблюдаться при лечении нилотинибом. Явления панкреатита (абдоминальные симптомы в сочетании с лабораторными изменениями) наблюдались менее чем у 1% пациентов во 2 фазе клинических исследований. При 1-2 степени выраженности данных явлений необходимо наблюдение в динамике (повторные биохимические тесты, оценка клинической картины). При развитии 3-4 степени токсичности следует прекратить терапию, провести КТ брюшной полости с контрастированием для исключения патологии поджелудочной железы; при выявлении признаков панкреатита - его лечение. При нормальной КТ-картине после уменьшения симптомов до ≤ 1 степени следует возобновить лечение нилотинибом в сниженной дозе (400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении амилазы и липазы до 3-4 степени лечение нилотинибом может быть отменено или продолжено по решению врача.
· Гипергликемия.
Также встречается только при лечении нилотинибом. При любой степени данного побочного явления коррекция должна начинаться сразу при его выявлении: гипогликемическая диета. Как правило, уровень глюкозы быстро нормализуется. Если этого не произошло - временная отмена препарата, консультация эндокринолога, назначение или коррекция дозы средств, снижающих уровень глюкозы (требуется в основном при наличии сахарного диабета как сопутствующего заболевания). Развитие сахарного диабета II типа или утяжеление его течения при лечении нилотинибом – редкое явление.
· Гипофосфатемия.
Встречается при терапии всеми ИТК, как правило, клинически незначима (низкая степень, быстрая нормализация). Рекомендована диета с увеличением в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, сокращением глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (остеогенон, витрум, пищевые добавки).
· Гипокальциемия.
Рекомендована диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные продукты), уменьшить потребление углеводов. При необходимости – назначение препаратов кальция внутрь.
· Гипомагниемия, гипокалиемия.
Учитывая опасность удлинения интервала QT при дефиците этих электролитов, требуется коррекция в виде назначения комбинированных препаратов калия и магния (панангин, аспаркам) внутрь; при изолированной гипомагниемии – препараты магния – магнерот внутрь, при тяжелом дефиците – магния сульфат внутривенно, при тяжелой изолированной гипокалиемии – калия хлорид 4% или панангин внутривенно.
Лекарственные взаимодействия при терапии ИТК [3, 6] (уровень доказательности А)
Метаболизм всех трех ИТК (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб) осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома P450; в основном через CYP3A4, в меньшей степени - другими его изоформами, такими, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.
Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как ИТК, так и принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практике. В случае, если больной ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных взаимодействий, влияющих на уровень ИТК в крови. Поэтому с целью максимальной эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.
При одновременном приеме препаратов, повышающих активность CYP3A4 p450, может наблюдаться снижение концентрации ИТК в плазме крови, что уменьшает эффективность ИТК. Соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4 p450 могут приводить к повышению концентрации ИТК в плазме, что выражается клинически в усилении проявлений токсичности терапии.
При наличии выраженной токсичности или недостаточном ответе на лечение с целью исключения возможных межлекарственных взаимодействий при приеме лекарственных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний целесообразно определение концентрации ИТК в плазме (сыворотке) крови.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором данного фермента, поэтому больных следует предупредить о необходимости избегать его употребления.
Кроме того, как отмечено выше, ИТК потенциально могут удлинять интервал QT. В связи с этим не рекомендовано их применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT. Перечень препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT, представлен в прил.1.
|
|
|
