 |
IV. Современные представления об этиологии и патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета
|
|
|
|
IV. Современные представления об этиологии и патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета
А. Инсулинонезависимый сахарный диабет как компонент синдрома множественных метаболических нарушений. В последнее время инсулинорезистентность рассматривают как общий синдром, включающий целый ряд метаболических нарушений — нарушение толерантности к глюкозе (инсулинонезависимый сахарный диабет), ожирение, артериальную гипертонию, дислипопротеидемию и атеросклероз. Центральную роль в патогенезе всех этих нарушений приписывают гиперинсулинемии, которая является компенсаторным следствием инсулинорезистентности.
1. Ожирение наблюдается у 85% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Кроме того, ожирение само по себе приводит к инсулинорезистентности.
2. Артериальная гипертония убольных инсулинонезависимым сахарным диабетом встречается в 1, 5 раза чаще, чем среди населения.
3. Главные проявления дислипопротеидемии при инсулинонезависимом сахарном диабете — это повышение уровня триглицеридов из-за избыточной продукции ЛПОНП в печени (под влиянием гиперинсулинемии) и снижение уровня холестерина ЛПВП и активности липопротеидлипазы. Последствия этих нарушений:
а. Повышение уровня атерогенных ЛПОНП и остатков хиломикронов.
б. Снижение уровня низкоатерогенных ЛПНП (с нормальной плавучей плотностью) и повышение уровня высокоатерогенных мелких ЛПНП (см. гл. 35, п. III. Г. 2).
в. Снижение уровня богатых белком ЛПВП.
4. Гиперинсулинемия не только приводит к артериальной гипертонии и дислипопротеидемии, но и усиливает атерогенез. Инсулин — это фактор роста, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток артериол, участвует в образовании коллагена сосудистой стенки и ускоряет образование атеросклеротических бляшек. Инсулин стимулирует также перенос холестерина в гладкомышечные клетки артериол и образование липидов в этих клетках. Инсулин может ускорять атерогенез, действуя на гладкомышечные клетки через рецепторы ИФР.
|
|
|
Б. Схема патогенеза инсулинонезависимого сахарного диабета (см. рис. 43. 1)
1. Инсулинорезистентность обусловлена генетическими факторами и факторами внешней среды, в частности — перееданием. Для поддержания нормального уровня глюкозы в крови в условиях инсулинорезистентности требуется усиленная секреция инсулина. Когда секреторная активность бета-клеток становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, возникают нарушения обмена глюкозы. Вначале они проявляются как нарушение толерантности к глюкозе, а впоследствии — как инсулинонезависимый сахарный диабет. Развитие артериальной гипертонии, повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ЛПВП и ускорение атерогенеза также обусловлено компенсаторной гиперинсулинемией.
2. На ранних стадиях инсулинонезависимого сахарного диабета секреция инсулина повышена. Постепенно бета-клетки истощаются, что приводит к усилению гипергликемии. Глюкоза в высоких концентрациях токсична для бета-клеток, поэтому нарушается процессинг инсулина (увеличивается отношение проинсулин/инсулин). Кроме того, выпадает ранняя фаза стимулированной секреции и нарушается импульсная секреция инсулина.
3. Инсулинорезистентность клеток печениприводит к повышению продукции глюкозы (в основном за счет усиления глюконеогенеза). В результате повышается уровень глюкозы в крови натощак.
4. Из-за инсулинорезистентности скелетных мышц повышается уровень глюкозы в крови после приема пищи, поскольку именно утилизация глюкозы в мышцах является главным механизмом удаления глюкозы из крови. Причины инсулинорезистентности скелетных мышц:
|
|
|
а. Подавление транспорта глюкозы.
б. Снижение тирозинкиназной активности рецепторов инсулина.
в. Снижение активности гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы.
5. Другие факторы патогенеза: снижение кровотока в скелетных мышцах, повышение уровня амилина и кальцитониноподобного пептида в сыворотке (см. гл. 43, п. IV. В), нарушения окисления липидов.
В. Пептиды, участвующие в патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета
1. Амилин. Это пептид из 37 аминокислот, синтезируемый бета-клетками и секретирующийся вместе с инсулином. На ранних стадиях инсулинонезависимого сахарного диабета секреция амилина усиливается (так же как секреция инсулина). Избыток амилина откладывается в островках и нарушает микроциркуляцию, что приводит к дистрофии островков. Кроме того, амилин ингибирует секрецию инсулина по принципу отрицательной обратной связи. Таким образом, амилин участвует в развитии относительного дефицита инсулина при инсулинонезависимом сахарном диабете. С другой стороны, амилин обладает гипогликемизирующим действием (замедляет всасывание углеводов в кишечнике). В настоящее время проводятся многоцентровые исследования эффективности амилина как средства лечения инсулинозависимого сахарного диабета.
2. Кальцитониноподобный пептид также состоит из 37 аминокислот и по строению близок к амилину. Кальцитониноподобный пептид секретируется окончаниями периферических двигательных нервов. Этот пептид активирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах бета-клеток и тем самым подавляет секрецию инсулина. Кроме того, кальцитониноподобный пептид подавляет поглощение глюкозы скелетными мышцами. Причины усиления секреции кальцитониноподобного пептида при инсулинонезависимом сахарном диабете не выяснены. Предполагают, что антагонисты кальцитониноподобного пептида могут быть использованы для лечения.
3. Лептин. Это белок из 167 аминокислот, секретируемый адипоцитами. Лептин — важнейший регулятор энергетического обмена. В норме лептин подавляет секрецию нейропептида Y в гипоталамусе. Нейропептид Y участвует в формировании чувства голода и стимулирует секрецию инсулина. У лиц с ожирением уровень лептина в сыворотке значительно повышен. Избыток лептина приводит к подавлению секреции инсулина и вызывает инсулинорезистентность скелетных мышц и жировой ткани.
|
|
|
Г. Абсолютный дефицит инсулина у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. У 15—20% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом через 5—15 лет после проявления заболевания развивается абсолютный дефицит инсулина и возникает потребность в инсулинотерапии. Предложено несколько объяснений подобной «трансформации» заболевания:
1. У многих больных, нуждающихся в инсулине, выявляются аутоантитела к островковым клеткам или к глутаматдекарбоксилазе с молекулярной массой 65 000. Кроме того, у некоторых носителей аутоантител обнаруживаются аллели HLA-DQA1/DQB1, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Вероятно, в таких случаях развитие абсолютного дефицита инсулина обусловлено медленным аутоиммунным разрушением бета-клеток.
2. Разрушение бета-клеток может быть следствием хронической гипергликемии при неправильном лечении инсулинонезависимого сахарного диабета.
3. Передозировка производных сульфанилмочевины может приводить к функциональному истощению и гибели бета-клеток.
4. У некоторых больных выявляются мутации генов, контролирующих секрецию инсулина бета-клетками (см. гл. 43, п. V. А и п. VI. А).
|
|
|
