Патология транспорта жира. Характеристика структур, участвующих в метаболизме липопротеинов крови.

Патология транспорта жира

 

Транспорт триглицеридов в кровь и лимфу из полости кишечника осуществляется в составе хиломикронов. Хиломикроны, поступившие из кишечника в лимфу, через грудной лимфатический проток поступают в кровь, а далее в легкие. Легкие обладают способностью задерживать жир - липопексическая функция легких, что является важным буфером в пути проникновения жира в кровь. Эта функция легких осуществляется за счет мезенхимальных клеток, расщепляющих отдельные компоненты хиломикрона ферментами типа липаза. Этот процесс сопровождается разукрупнением хилoмикронов, окислением образовавшихся жирных кислот. Липoпексическая функция легких может увеличиваться при явлениях пролиферации в легких, пневмoкиниoзе, но, вместе с тем, при этом окисление образующихся жирных кислот ослабляется. Липoпексическая функция легких уменьшается при недостаточном развитии мезенхимальной ткани и увеличении дыхательной поверхности легких, ускорении легочного кровотока (так, у певцов снижена липoпексическая функция легких). В норме после нагрузки жиром - через 5-6 часов после приёма пищи - развивается алиментарная липемия. Из общего кровотока хилoмикроны попадают в жировую ткань, частично расщепляются с освобождением неэстерифицированных (свободных) жирных кислот (НЭЖК). Расщепление триглицеридов в составе хиломикронов происходит под влиянием липопротеидной липазы (она локализована в эндотелии сосудов, выходит в кровь и активируется гепарином). Поступление в кровь хиломикронов стимулирует выброс гепарина. Распад триглицеридов в составе хиломикронов сопровождается увеличением растворимости этих хиломикронов и бывшая мутная сыворотка в дальнейшем просветляется под влиянием липазы и гепарфина. Этот феномен липолиза внутри сосудов. В результате происходит образование НЭЖК, которые акцептируются альбуминами и альфа-глобулинами, а в дальнейшем в этом комплексе НЭЖК легко достигают тканей и быстро окисляются (в течение 2 минут). Они доставляют около 60% общего калоража основного обмена.

 

По отношению эндогенного жира основной транспортной формой является НЭЖК, т. е. они образуются в жировой ткани в результате липолиза. Показателем усиления липолиза служит увеличение в крови уровня НЭЖК. В норме НЭЖК присутствуют в плазме крови в очень низкой концентрации - 300-700 мкмоль/л, их количество составляет около 1-3 % общего содержания липидов в плазме крови. Больше всего НЭЖК потребляется сердечной мышцей - 60% всей энергии миокард берет за счёт окисления НЭЖК. Период полураспада НЭЖК 2-4 мин, триглицеридов 22 мин, эфиров холестерина 905 мин, фосфолипидов 327 мин. Циркулируя в крови НЭЖК достигает печени, где из жирных кислот и глицерина образуются триглицериды, которые комплексируются с фосфолипидами и холестерином на основе α - или β -глобулинов. В конечном итоге синтезируются α - или β -липопротеиды. Транспортной формой экзогенного жира больше является хиломикроны, а эндогенного - липопротеиды, в основном β -липопротеиды.

Дислипидемия - основное проявление нарушения процессов транспорта жиров в крови и их перехода в ткани. Это изменение холестеринсодержащих липопротеинов в плазме крови. Сюда же относят случаи появления в крови необычных или патологических форм липопротеидов.

В развитии дислипопротеинемии принимают участие генетические факторы и условия жизни. Дислипидемии, обусловленные мутациями генов, проявляются в раннем возрасте и характеризуются нарушениями функционирования структур, обеспечивающих метаболизм липопротеинов. Например, мутации генов кодирующих рецепторы липопротеинов, транспортные белки и т. д.

Такие факторы жизни, как определенное питание, употребление алкоголя, курение, малоподвижный образ жизни, сопутствующие заболевания, служат результатом развития мультифакториальной дислипидемии.

 

Характеристика структур, участвующих в метаболизме липопротеинов крови.

Различные формы липидов циркулируют в крови в составе липопротеинов (ЛП). Липопротеины - комплексы, состоящие из белков (аполипопротеинов) и липидов, связь между которыми осуществляется посредством гидрофобных и электростатических взаимодействий. Основная функция ЛП заключается в транспорте липидов в водной среде крови. Частицы ЛП имеют сферическую форму.

Во внешнем слое ЛП содержатся гидрофильные фосфолипиды и апобелки, а ядро составляют гидрофобные триацилглицеролы и эфиры холестерола. Классификация ЛП основана на их различной плотности, которая позволяет разделить их при центрифугировании. В таблице 2 представлены основные классы липопротеинов.

Таб. 2. Состав и функции липопротеинов плазмы крови

Липопротеины плазмы крови	Место синтеза	функции	содержа­ние ве­ществ, %	нормы в плазме крови, ммоль/л
хиломикроны (ХМ)	в кишеч­нике	транспорт холесте­рина (Х) и жирных кислот (ЖК), по­ступающих с пи­щей, из кишечника в периферические ткани и печень	ТГ- 90% ХС - 5% ФЛ- 4% белки- 1%
липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)	в печени	транспорт ХС, фосфолипидов (ФЛ) и триглице­ридов (ТГ) из пе­чени к перифери­ческим тканям	ТГ- 65 % ХС – 13 % ФЛ- 12 % белки- 10 %
липопротеины промежуточной плотности (ЛППП)	из ЛПОНП	транспорт ХС, ФЛ и ТГ от печени к периферическим тканям	ТГ- 30 % ХС – 40 % ФЛ – 20 % белки- 10 %
липопротеины низкой плотности (ЛПНП)	из ЛПОНП и ЛППП	транспорт ХС, ФЛ и ТГ от печени к периферическим тканям	ТГ- 10 % ХС – 45 % ФЛ – 25 % белки- 20 %	0, 9-2, 5
липопротеины высокой плотности (ЛПВП)	в кишечнике и печени	транспорт ХС от периферических тканей к печени, запасает АПО С2 и АПО Е, которые передает ХМ и ЛПОНП. Собирает апобелки, высвобождающиеся из ХМ и ЛПОНП при действии на них липопротеинлипазы в капилярах.	ТГ- 2 % ХС – 18 % ФЛ – 30 % белки – 50 %

 

Аполипопротеины определяют свойства различных ЛП и выполняют три основные функции:

1. способствуют растворимости неполярных липидов, взаимодействуя с фосфолипидами.

2. регулируют взаимодействие липидов с ферментами: липазой и лецитинхолестеринацилтрансферазой (ЛХАТ)

3. служат лигандами для некоторых рецепторов на поверхности клеток.

Состав и свойства основных аполипопротеинов представлены в таблице 3.

 

Таб. 3. Состав и свойства основных аполипопротеинов

АпоА1	содержится в ЛПВП (составляет около 70% от общей массы белка ЛПВП) и ХМ (3%), участвует в обратном транспорте ХС из периферических тканей в печень и служит кофактором ЛХАТ
АпоВ-48	синтезируется в тонком кишечнике во время всасывания жиров и биосинтезе триацилглицеролов, содержится в ХМ, связывается с рецептором.
АпоВ-100	содержится в ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, синтезируется в печени при синтезе ТГ и ХС, связывается с рецептором.
Апо С-1	регуляторный белок, содержится в ХМ и ЛПОНП, ингибирует печеночную липазу и препятствует клиренсу ЛП
Апо С-11	регуляторный белок, содержится в ХМ и ЛПОНП, активирует липопротеинлипазу, ответственную за удаление ТГ из ЛПОНП
АпоС-111	регуляторный белок, содержится в ЛПОНП, ингибирует ЛПЛ и печеночную липазу, замедляет катаболизм ЛП, богатых ТГ Повышение уровня апо С-111 сопровождается гипертриглицеридемией.
Апо Е	основное место синтеза- печень, Является основой для связывания ЛПНП-рецептора и липидов, способствует эндоцитозу ЛП плазмы, особенноЛПОНП

 

 

Патология липидного обмена находится в фокусе постоянного внимания терапевтов, геронтологов и педиатров. Не менее 10% детей в экономически благополучных странах имеют избыточный вес и их число нарастает. Существует не менее десятка наследственных сфинголипидозов, нарушающих раннее психомоторное развитие детей.

Первое место среди причин смерти и инвалидности людей во всем мире занимают сердечно - сосудистые заболевания. Исследования причины этих заболеваний заставил обратить внимание на тесную взаимосвязь нарушений метаболизма и ожирения с болезнями сердца и сосудов. Целый ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы обусловлен нарушением липидного обмена. Важнейшими среди них являются ожирение и атеросклероз.

  Ожирение. Ожирением принято называть избыточное отложение жира в организме. В норме у здорового мужчины жировая ткань должна составлять 15-20%, у женщин – 20–25% от общей массы тела.

Причинами первичного ожирения являются:

1. Переедание и гиподинамия

2. Генетические нарушения

1. Неуклонный рост ожирения происходит в след­ствие большого потребления высококалорийной пищи, особенно в вечернее или ночное время, когда наиболее интенсивно происходит синтез жира и отложение его в жировых депо. Также в результате снижения физичес­кой активности, в следствие алиментарного дисбаланса - избыточной калорийности питания по сравнению с рас­ходами энергии. Постоянное переедание, особенно в раннем возрасте, приводит к гиперплазии адипоцитов и к развитию тяжелых форм ожирения.

Жировые клетки – адипоциты обладают свойством наращивать в себе жировую каплю и растягиваться.

При развитии ожире­ния сначала увеличивается размер адипоцитов, но при дальнейшем увеличении количества жира, когда существующие адипоциты заполнены, их клетки–предшественники (преадипоциты) могут дифференцироваться в дополнительные адипоци­ты. Когда жировой капле уже некуда увеличиваться, преадипоциты начинают активно размножаться и создавать новые адипоциты. Таким образом, количество адипоцитов увеличивается.

Преадипоциты активно делятся: в период эмбрионально­го развития (последний триместр), а также в период полового созре­вания. В другие периоды нашей жизни преадипоциты не де­лятся.

Однакo, если много есть, без перерыва на сoн и отдых, oрганизм будет получать избыток калорий и накапливать жир. Размер жировых капель адипоцитов достигает критической oтметки, сработает сигнал и начнётся производство новых жирoвых клеток. И это может произойти в любой период жизни, в любoм возрасте.

При лечении ожирения наблюдают уменьшение количе­ства жиров в адипоцитах, но количество самих адипоцитов практически не изменяется.

2. Генетические причины. У человека и животных имеется ген ожирения - ob (obese gene). Продуктом экспрессии этого гена служит гормон белковой природы – лептин, который секретируется в кровь адипоцитами. кДНК гена ob содержит участок нуклеотидной последовательности, способной кодировать белок ОВ из 167 аминокислотных остатков. После отщепления сигнальной последовательности аминокислот от белка ОВ образуется лептин, который состоит из 145 аминокислотных остатков. Лептин  стимулирует сгорание жиров в энергетическом обмене и контролирует массу жировой ткани.

К настоящему времени описаны пять мутаций в гене (obese gene) лептина, ассоциированных с фенотипом ожирения, которые вызывают нарушение обмена веществ, характеризующимся повышенным отложением липидов в жировой ткани, чрезмерным потреблением пищи, низкой физической активностью, снижением энергетического обмена, что приводят к накоплению избыточного веса и развитию диабета II типа.

  Лептин взаимодействует с рецепторами гипоталамуса, в ответ на что гипоталамусом снижается выработка нейропептида Y. Он состоит из 36-аминокислотных остатков. Этот нейропептид в основном производится нейронами симпатической нервной системы и служит в качестве сильного сосудосуживающего средства, уменьшает артериальное давление и помогает контролировать эпилептические припадки.

В 70-х гг. IXX в. было доказано, что этот нейропептид Y является мощным стимулятором пищевой активности и вызывает рост жировой ткани. Он отвечает за увеличение аппетита и количества принимаемой пищи, а также сохранение энергии в виде жира, снижение тревожности и напряжения, ослаблении восприятия боли.

У 20% больных ожирением, при изменении в первичной структуре лептина (абсолютная лептиновая недостаточность) наблюдают повышенное отложение жира в жировой ткани, чрезмерное потребление пищи, низкую физическую активность и развитие СД 2-го типа. При голодании и физической нагрузке уровень лептина низкий. Вероятнее всего низкий уровень лептина служит сигналом недостаточного количества запасов жира в организме. Такой сигнал включает механизмы, которые приводят к увеличению аппетита, а в дальнейшем и к увеличению массы тела.

У 80% больных ожирением, выражен дефект рецепторов лептина в гипоталамусе, при высоком уровне гормона, что тоже усиливает секрецию нейропептида Y. Создается очень высокий порог чувствительности к концентрации лептина, прежде чем включаются механизмы мобилизации жиров, что приводит к снижению массы тела.

Вторичное ожирение развивается в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного, например гипотиреоза.

  Ожирение является фактором развития многих заболеваний, таких как сахарный диабет II типа, гипертоническая болезнь, атеросклероз. У людей с ожирением в крови увеличена концентрация жирных кислот, холестерола и жиров.

     Синтез жиров происходит в абсорбтивный период в печени и жировой ткани. Субстратами в синтезе жиров являются активные формы жирных кислот и глицерол-3-фосфат. Синтез жиров в печени и жировой ткани протекает одинаково, но путь образования глицерол-3-фосфата отличается.

В печени для синтеза жиров необходимы глицерин и свободные жирные кислоты. Сначала глицерол, поступающий в печень из крови (продукт действия ЛП-липазы на жиры ХМ и ЛПОНП) с участием глицеролкиназы превращается в глицерол-3-фосфат, который взаимодействует с активными формами жирных кислот (производные КоА) и образуется лизофосфатидная кислота, а затем фосфатидная. Фосфатидная кислота после дефосфорилирования превращается в диацилглицерол, который ацилируется с образованием триацилглицерола(см. рис. )

В жировой ткани для синтеза жиров используются жирные кислоты и продукты распада глюкозы. В адипоцитах, в результате распада глюкозы (гликолиз) образуется диоксиацетонфосфат, который превращается в глицерол-3-фосфата. Протекающий в адипоцитах пентозофосфатный путь, обеспечивает образование NADPH+Н⁺, необходимого для синтеза жирных кислот. В жировой ткани глицеролкиназа отсутствует, и восстановление дигидроксиацетонфосфата (продукта распада глюкозы) - единственный путь образования глицерол-3-фосфата. Следовательно, синтез жиров в жировой ткани может происходить только в абсорбтивный период, когда глюкоза поступает в адипоциты с помощью белка-переносчика глюкозы ГЛЮТ-4, активного только в присутствии инсулина, и распадается по пути гликолиза.

Свободные жирные кислоты высвобождаются при гидролизе жиров липопротеинов (ХМ и ЛПОНП) и из крови попадают в адипоциты, а также синтезируются в адипоцитах из ацетил-коА. Сначала свободные жирные кислоты в адипоцитах превращаются в производные КоА и взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом, где затем формируются в триглицериды.

Существует постоянный поток свободных жирных кислот на входе и выходе из жировой ткани. Конечное направление этого потока контролируется лептином и инсулином. Если инсулин повышен, то свободные жирные кислоты из жировой ткани не исчезают никуда. А при низком или нормальном уровне инсулина жирные кислоты могут покинуть жировую ткань. Секреция инсулина стимулируется высоким уровнем глюкозы в крови, что является прямым следствием чрезмерного потребления углеводов.

   При ожирении увеличиваются нагрузки на опорно-двигательный аппарат, что характеризуется поражением суставов позвоночника и нижних конечностей. Ожирение способствует развитию артериальной гипертонии, атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС), камней желчного пузыря.

Ожирение повышает также риск развития сахарного диабета 2 типа. В 90% случаев сахарный диабет 2 типа сочетается с ожирением. У мужчин с ожирением нарушается продукция половых стероидов.

      

Жировая инфильтрация печени.

Накопление жира в печени (стеатоз, ожирение печени). Наиболее главными причинами ожирения печени являются сахарный диабет, ожирение, голодание, гиповитаминозы, злоупотребление алкоголем.

В здоровой печени до 10% от массы составляют липиды, причем 5% из них приходится на нейтральные жиры – триглицериды. Если содержание триглицеридов превышает 10% то говорят об ожирении (стеатозе) печени.      

Печень – основной орган, получающий и секретирующий липиды, поэтому важно поддержание баланса между поступлением липидов и их утилизацией. В следствие нарушения этого баланса возникает ожирение печени. Решающим фактором в поддержании такого баланса служит доступность энергоресурсов, доноров метильных групп, полиненасыщенных жирных кислот и аминокислот. Полиненасыщенные жирные кислоты и аминокислоты необходимы для синтеза ЛПОНП в гепатоцитах. Патогенез ожирения печени связано преимущественно с увеличением поступления липидов в гепатоциты, торможением β -окисления жирных кислот, снижением темпов сборки ЛПОНП, а чаще всего – комбинацией всех этих факторов.

Выделяют следующие патогенетические пути стеа­тоза печени:

· инфильтрационный механизм, который связан с избыточным поступлением липидов в гепатоциты.

· ретенционный механизм, который связан со снижением сборки и синтеза ЛПОНП.

Инфильтрационный механизм возможен при общем или углеводном голодании, ожирении, СД, а также при усиленном окислении свободных жирных кислот из депо в результате действия АДГ, окситоцина, АКТГ, СТГ, кортикостероидов, адреналина, тиреоидных гормонов.

При СД 1-го типа липолиз в жировой ткани превышает липогенез в силу отсутствия инсулина, в результате чего поток неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в печень возрастает.

При преобладании ретенционных механизмов ожирения печени содержание ЛПОНП в крови невысокое или пониженное, тогда как при доминировании механизмов усиленного образования жира оно повышается.

Снижение утилизации липидов в печени происходит в результате торможения окисления жирных кислот и нарушения сборки частиц ЛПОНП. Угнетение синтеза белка в печени может привести к дефициту апопротеинов, необходимых для сборки ЛПОНП.

Для транспорта жирных кислот при участии карнитина, содержащего три метильные группы, а также для сборки ЛПОНП и синтеза фосфолипидов которые содержат холин, требуется достаточное поступление метильных групп. Все вещества, являющиеся донорами метильных групп способствуют синтезу ЛПОНП. Их объединяют под названием «липотропные вещества». А акцепторы метильных групп (никотиновая кислота в больших дозах, гуанидинацетат) понижают скорость синтеза ЛПОНП

и являются антилипотропными веществами. Главный липотропный фактор – холин, входящий в состав глицефосфолипидов. Все соединения, способствующие синтезу холина являются липотропными – это метионин, бетаин, в меньшей степени – карнитин, витамин В12, фолиевая кислота, витамин В 6.

  

⇐ Предыдущая3456789101112Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: