Противосудорожные и бензодиазепиновые нормотимические средства

а. Карбамазепин относится к иминостилбенам. Он структурно близок к трициклическим антидепрессантам, но имеет боковую карбамиловую цепь, определяющую его противосудорожный эффект. Видимо, карбамазепин действует преимущественно на структуры лимбической системы. Несмотря на то что карбамазепин пока не рекомендован FDA как антиманиакальное средство и нормотимическое средство, он широко применяется при МДП, особенно для профилактики приступов при устойчивости к литию и при формах с частыми приступами. Иногда его сочетают с литием и другими препаратами.

Соотношение между сывороточной концентрацией карбамазепина и его эффектом при МДП окончательно не установлено, однако в большинстве случаев терапевтическая концентрация составляет 4—12 мкг/мл. Обычно она достигается при дозе 100—1000 мг/сут. При приеме внутрь карбамазепин всасывается медленно, так как плохо растворяется в воде. Самые частые побочные эффекты — атаксия, головная боль, головокружение, сыпь и седативное действие. Довольно часто карбамазепин вызывает легкую нейтропению, однако описаны и смертельные случаи агранулоцитоза и апластической анемии. Угнетение кроветворения чаще наблюдается при сочетании с другими противосудорожными средствами. Рекомендуется регулярно определять сывороточную концентрацию карбамазепина и проводить общий анализ крови.

Карбамазепин вызывает индукцию цитохрома P450 IID6 (и поэтому, видимо, снижает сывороточную концентрацию галоперидола). В свою очередь, начальный этап его метаболизма, очевидно, тормозится препаратами, в метаболизме которых участвует цитохром P450 IIIA4 (верапамил, эритромицин, алпразолам). Главный активный метаболит карбамазепина — это 10,11-эпоксид, и с его накоплением в значительной мере связана токсичность препарата. Концентрация этого метаболита может возрастать, например, при сочетании карбамазепина с фенобарбиталом (в результате индукции ферментов). Вальпроевая кислота ингибирует эпоксидгидроксилазу и поэтому тоже повышает концентрацию эпоксидного метаболита карбамазепина.

б. Вальпроевая кислота (2-пропилвалериановая кислота) — повышает эффект ГАМК, увеличивает калиевую проницаемость и, видимо, уменьшает деполяризацию, опосредованную глутаматными NMDA-рецепторами и обусловленную открыванием кальциевых каналов. Обнаружена перекрестная устойчивость к карбамазепину и вальпроевой кислоте при облегченной судорожной активности в миндалевидном теле. Есть данные о десенситизации пресинаптических рецепторов ГАМК под действием вальпроевой кислоты. Пока неясно, как связано антиманиакальное действие вальпроевой кислоты с теми или иными клеточными механизмами.

Вальпроевая кислота эффективна как для купирования маниакальных приступов, так и для их предупреждения (хотя она не утверждена FDA как антиманиакальное средство). Видимо, она особенно полезна при формах с частыми приступами и при смешанных приступах (и гневливой мании). В табл. 23.4 перечислены торговые названия препаратов вальпроевой кислоты. Ее сывороточная концентрация — 50—125 мкг/мл; она слабо коррелирует с терапевтическим действием. Начальная доза в зависимости от тяжести состояния составляет 500—1500 мг/сут (в несколько приемов), а поддерживающая доза — 1000—2000 мг/сут.

Самые частые побочные эффекты — тошнота, анорексия, другие желудочно-кишечные нарушения, седативное действие, атаксия и тремор, устраняемый пропранололом. Многие предпочитают Депакот — препарат в оболочке, растворимой в кишечнике, и поэтому оказывающий менее выраженное действие на ЖКТ. Довольно часто возникает обратимое бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз, описаны редкие смертельные случаи поражения печени (по типу идиосинкразии). Возможно повышение аппетита и выпадение волос. Есть данные о целесообразности сочетания вальпроевой кислоты с ежедневным приемом поливитаминных препаратов, содержащих селен и цинк.

в. Клоназепам и лоразепам (см. также гл. 12, гл. 14, гл. 21, гл. 25, п. IV.Г.2.г.2). Хотя все бензодиазепины активируют рецепторы ГАМК типа A и обладают седативными и противосудорожными свойствами, клоназепам и лоразепам чаще других применяются при мании. Они сравнительно слабо взаимодействуют с другими лекарственными средствами, за исключением лишь усиления седативного эффекта. Ни тот, ни другой не имеют активных метаболитов. Бензодиазепины часто оказываются предпочтительнее при вторичной мании (соматогенной, лекарственной или наркотической), а также при выраженных экстрапирамидных расстройствах, вызываемых нейролептиками. T_1/2 (18—50 ч) и продолжительность действия клоназепама несколько больше, чем лоразепама (T_1/2: 8—24 ч). Максимальная сывороточная концентрация клоназепама достигается быстрее, чем лоразепама (1—2 ч и 1—6 ч соответственно). Дозы: клоназепам — 1,5—20 мг/сут внутрь, лоразепам — 2—10 мг/сут внутрь. Клоназепам и лоразепам иногда сочетают с литием, эффект которого по сравнению с этими двумя препаратами наступает медленнее, либо с другими антиманиакальными препаратами. Лоразепам применяют также в/м, 2 мг каждые 2 ч, иногда в сочетании с галоперидолом, 1—5 мг в/м. Самый частый побочный эффект клоназепама и лоразепама — седативный; клоназепам чаще вызывает дневную сонливость из-за более длительного действия. Высокие дозы обоих препаратов, применяемые для купирования маниакального возбуждения, нередко вызывают антероградную амнезию.

3. Нейролептики. При маниакальном приступе применяются все группы нейролептиков. Считается, что их действие обусловлено блокадой D₂-рецепторов.

а. Галоперидол и мезоридазин. Самый распространенный нейролептик — галоперидол. Его назначают внутрь и в/м в дозе 2—40 мг/сут; T_1/2: около 18 ч. Иногда при резком возбуждении назначают одновременно галоперидол, 1—5 мг в/м каждые 2—6 ч, и литий: галоперидол быстро купирует возбуждение, а литий действует медленнее, но дольше. Для усиления седативного эффекта галоперидол можно сочетать с лоразепамом. Галоперидол вызывает экстрапирамидные расстройства (см. также гл. 27, п. VI.Б.5.в).

Часто применяют мезоридазин — препарат, являющийся одновременно основным активным метаболитом тиоридазина. В отличие от последнего мезоридазин применяют не только внутрь (75—300 мг/сут), но и в/м (12,5—50 мг каждые 6 ч). T_1/2 крайне вариабелен (1—3 сут). Мезоридазин, как и галоперидол, в первые дни лечения часто комбинируют с литием. Экстрапирамидные расстройства встречаются редко, а сведений о пигментной ретинопатии, наблюдаемой при использовании высоких доз тиоридазина, нет. Мезоридазин почти вдвое активнее тиоридазина.

б. Пимозид (см. также гл. 26, п. X.Б.2, и табл. 27.8 и табл. 27.9) — атипичный нейролептик, блокирующий не только D₂-рецепторы, но и кальциевые каналы. Некоторые врачи, особенно в Европе, подтверждают его эффективность при маниакальном приступе, однако FDA как антиманиакальное средство он не утвержден. Пимозид обладает седативным и M-холиноблокирующим побочными эффектами; он вызывает также изменения ЭКГ, в частности дозозависимое удлинение интервала QT. Имеются сообщения о нарушениях ритма сердца, в том числе о фибрилляции желудочков. В связи с этим необходимо регистрировать ЭКГ до и во время лечения, что при маниакальном приступе иногда затруднительно. Максимальная сывороточная концентрация достигается медленно, выведение также медленное; T_1/2: 1,5—2,5 сут. Доза — 2—20 мг/сут внутрь.

в. Клозапин (см. также гл. 27, п. VI.Б.1.б.1) — атипичный нейролептик. По данным единичных сообщений и испытаний на небольших выборках, он эффективен при гневливой мании (FDA для применения с этой целью не утвержден). Дозы — 250—800 мг/сут внутрь. T_1/2: около 8 ч. Иногда достаточно монотерапии клозапином, в других случаях его сочетают с другими средствами (например, с вальпроевой кислотой или литием). Необходимо следить за числом лейкоцитов, так как возможна гранулоцитопения, особенно при сочетании с другими препаратами, влияющими на кроветворение.