 |
3. 2. 3. 14. Какие существуют концепции механизмов развития атеросклероза?
|
|
|
|
3. 2. 3. 14. КАКИЕ СУЩЕСТВУЮТ КОНЦЕПЦИИ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА?
О причинах и возможном патогенезе атеросклероза выдвинуто множество разнообразных теорий.
Условно все теории можно объединить в две концепции:
1. Плазменная, включающая в себя теории, в которых основную роль отводят изменениям, происходящим непосредственно в крови. В первую очередь речь идет о гиперхолестеринемии и гиперлипопротеидемии.
2. Сосудистая, включающая в себя теории, в которых основное внимание уделяют первичным дегенеративно-пролиферативным изменениям в сосудистой стенке, происходящим под влиянием различных факторов.
3. 2. 3. 15. ЧЕМ ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ ТЕОРИИ, ВХОДЯЩИЕ В ПЛАЗМЕННУЮ КОНЦЕПЦИЮ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОЗА?
Среди многих входящих в названную концепцию теорий отметим следующие:
1. Инфильтративная теория, впервые предложенная Аничковым Н. Н. и его учениками. В основе ее лежит представление о том, что холестерин, липиды постепенно инфильтрируют сосудистую стенку и с этого начинается атеросклероз.
Теория базируется на положении, согласно которому большая часть энергетических потребностей сосудистой стенки, особенно интимы и внутренней ее трети, восполняется за счет липидов крови, проникающих в стенку сосудов. В норме их избыток удаляется по лимфатическим сосудам. Но если липидов поступает очень много, то они накапливаются, что дает начало атеросклерозу.
После того, как было выяснено, что все липиды крови находятся в составе высокомолекулярных липопротеидных комплексов (ЛП), возникли новые представления.
2. Теория, базирующаяся на проникновении и отложении в стенке сосудов большого количества интактных ЛП.
|
|
|
Было доказано, что ЛП и в норме выходят в субэндотелиальное пространство через межэндотелиальные щели. Важно, что этот процесс может резко усиливаться при повышении величины артериального кровяного давления, при гиперлипопротеидемии, гиперхолестеринемии, при повышенном выделении катехоламинов в случае многочисленных стрессорных воздействий.
Больше того, оказалось, что гладкомышечные клетки артерий, лимфоциты, эндотелиоциты имеют на своей поверхности рецепторы, способные связывать молекулы ЛПНП, богатые холестерином. Причем, важную роль в этом процессе играют белковые части комплекса – апопротеины-b (апо-b) молекул ЛПНП.
После связывания ЛПНП происходит их эндоцитоз, они поступают внутрь клетки, где подвергаются дальнейшим превращениям под влиянием лизосомальных ферментов.
Глицерин, жирные кислоты используются для энергетических нужд, а высвободившийся холестерин практически не подвергается превращениям и в основном идет на построение или восстановление клеточных мембран.
Показано также, что избыток холестерина способен угнетать образование рецепторов и тем самым снижать уровень захвата клеткой новых молекул ЛПНП.
Так осуществляется так называемый «регулируемый, рецептор-опосредованный» захват ЛПНП клетками. Подчеркнем, что большинство авторов считают, что этот путь в силу его регулируемости вряд ли способен приводить к избыточному накоплению ЛП и холестерина в клетках.
3. Макрофагальная теория.
Эта теория базируется на том факте, что возможен и не регулируемый захват клетками ЛПНП и в первую очередь с измененной химической структурой. Такой захват получил название «нерецепторный транспорт», «неспецифический эндоцитозный захват ЛПНП», «скевенджер – захват» (scavenger pathway). Он осуществляется клетками макрофагального типа, а так как он не регулируем, то может приводить к накоплению ЛПНП и холестерина в клетке.
|
|
|
В этом отношении важно, что эндотелиальные клетки сосудов, оказалось, обладают активностью, напоминающей таковую у макрофагов. Они способны по типу пиноцитоза захватывать модифицированные по структуре ЛПНП. Причем часть ЛПНП подвергается различным биохимическим превращениям, а часть – выходит в субэндотелиальное пространство, давая начало образованию атероматозной бляшки.
Важно, что каким бы образом молекулы ЛПНП не попадали в субэндотелиальное пространство (интиму артерий), они вступают в контакт с гладкомышечными клетками, захватываются макрофагами. Характерно, что наиболее активно захватываются именно ЛПНП с измененной структурой (за счет, например, ацетилирования, гликозилирования, что наблюдается, например, при сахарном диабете).
Аналогично, оказалось, захватываются макрофагами из крови и b-ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности).
В макрофагах резко (в 20-200 раз) нарастает концентрация эфиров холестерина, и они по своей морфологии становятся подобными так наз. «пенистым клеткам», образование которых в интиме сосудов является обязательным условием развития атеросклеротического процесса.
Кстати, способность макрофагов захватывать модифицированные ЛП можно рассматривать как проявление их защитной функции, направленной на поддержание гомеостаза во внеклеточной среде, на удаление всего чужеродного.
Поскольку макрофаги могут практически «ненасытно» поглощать модифицированные ЛП, расщеплять их, аккумулировать значительные количества холестерина и его эфиров, то, превратившись в пенистые клетки и, в конце концов погибая, они тем самым способствуют накоплению в интиме холестерина, что ведет к началу атеросклеротического процесса.
3. Аутоиммунная теория.
Она возникла после того, как в крови больных атеросклерозом были обнаружены аутоиммунные комплексы ЛП-антитело. Кстати, такие комплексы обнаруживаются у 70% больных ИБС. В качестве антигена эти комплексы обычно содержат ЛПНП или b-ЛПОНП.
Предполагают примерно такую цепь событий.
Против перегруженных жиром ЛПНП в организме могут образовываться аутоантитела, что приводит к формированию и циркуляции в крови комплексов ЛП-антитело при избытке антигена. Эти комплексы могут оседать на мембранах тромбоцитов, в результате возрастает адгезивная способность тромбоцитов к эндотелию сосудов; из тромбоцитов выделяются медиаторы, в частности серотонин, который повышает проницаемость стенки сосудов, как для таких комплексов, так и вообще для ЛПНП, что и ведет к инициации атеросклероза.
|
|
|
Говоря о причинах образования антител к ЛП, обычно имеют в виду два случая.
а) Появление измененных (модифицированных) ЛП, приобретших аутоантигенные свойства.
б) Первичный синтез клетками иммунной системы в силу каких-то причин аутоантител к нативным ЛП. Это может быть, например, при недостаточности Т-супрессорной активности в условиях гиперлипопротеидемии.
4. Тромболипидная теория. Впервые свыше 100 лет тому назад К. Ракитянский высказал мысль, что в основе развития атеросклероза лежит образование фибрина и его накопление в стенке сосуда.
В дальнейшем были получены данные, свидетельствующие, что фибрин действительно входит в состав атеросклеротической бляшки как обязательный компонент и, больше того, как правило, атеросклероз характеризуется активизацией процессов свертывания крови.
Выяснение роли тромбоцитов показало, что они не только принимают непосредственное участие в процессах свертывания крови в первую очередь за счет адгезии и агрегации при повреждении эндотелиальной выстилки сосудов, но и выделяют, например, митогенный фактор, запускающий процессы пролиферации клеток сосудистой стенки, а также тромбоксан, ускоряющий агрегацию новых порций тромбоцитов.
А поскольку повреждение эндотелия способствует также усилению проникновения в артериальную стенку ЛП, то и возникла тромболипидная теория, объединяющая два одновременно протекающих процесса – образование тромба и липопротеидную инфильтрацию сосудистой стенки в единый, с помощью которого и объясняют патогенез начала развития атеросклероза.
Однако, в настоящее время трудно сказать, является ли действительно тромбообразование обязательным условием развития атеросклероза, или оно просто ему сопутствует.
Таким образом, названные теории, входящие в плазменную концепцию, не столько противоречат, сколько дополняют друг друга.
|
|
|
