 |
Таблица 33 – Физиологические эффекты стимуляции ГАМК-рецепторов
|
|
|
|
Таблица 33 – Физиологические эффекты стимуляции ГАМК-рецепторов
|
Эффекты |
Рецепторы | |
| ГАМКа | ГАМКб | |
| Анальгезия | + | |
| Противосудорожная активность | + | |
| Анксиолитическое действие | + | |
| Кардиоваскулярные эффекты | + | + |
| Депрессия | + | |
| Активация пищевого поведения | + | |
Основным источником синтеза ГАМК в головном мозге является глутаминовая кислота, концентрация которой достигает 10 мкмоль/г ткани. Реакция катализируется глутаматдекарбоксилазой. В настоящее время известны некоторые соединения, ингибирующие вышеуказанный энзим: L-аспартат, 3-меркаптопропионовая кислота фумарат, гидразин и его производные, двухвалентные катионы и др., что приводит к развитию клонико-тонических судорог на фоне снижения ГАМК. Около 8-10% ГАМК образуется вследствие метаболизма глутамата по альтернативному (по отношению к циклу трикарбоновых кислот) пути (шунту ГАМК).
Основным путем метаболическиого превращения ГАМК в нервной ткани является трансаминирование аминокислоты ά -кетоглутаратом, катализируемое ГАМК-трансаминазой.
Секретируемая в синаптическую щель ГАМК после взаимодействия с рецепторами транспортируется в глиальные клетки, где превращается в глутамат, а затем в глутамин, который возвращается в нейроны и служит предшественником для синтеза новых молекул ГАМК. Однако основной путь инактивации ГАМК – нейрональный захват его пресинаптическим окончанием.
Реаптейк ГАМК осуществляется с участием активных систем транспорта.
Вещества, способные блокировать ГАМК-трансаминазу, как правило, обладают противосудорожным действием (вальпроат натрия, γ -ацетилен ГАМК, γ -винил ГАМК, аминооксиуксусная кислота и др. ).
|
|
|
Катехоламины адреналин, норадреналин и дофамин синтезируются в мозговом веществе надпочечников, в симпатической нервной системе и в мозге. Их биологическая активность заключается в способности воздействовать на функциональное состояние органов и систем, а также на интенсивность метаболических процессов в тканях. Катехоламины возбуждают деятельность ЦНС, вызывают учащение и усиление сокращений сердца, расслабление гладких мышц кишечника и бронхов, увеличивают или снижают периферическое сопротивление кровеносных сосудов, стимулируют гликогенолиз и липолиз, повышают интенсивность азотистого обмена, влияют на процессы переноса ионов натрия, калия, кальция через клеточные мембраны. Физиологические эффекты этих нейромедиаторов обусловлены их способностью связываться со специфическими чувствительными к катехоламинам образованиями мембраны эффекторной клетки – адренорецепторами и через них воздействовать на адренореактивные системы клеток.
Адреналин (эпинефрин) – гормон мозгового вещества надпочечников, синтезируется, в основном, в хромаффинных клетках из дофамина и норадреналина. Поступая в кровоток, он действует на клетки отдаленных органов. Уровень адреналина в крови определяет гуморальную регуляцию деятельности симпатического отдела вегетативной нервной системы. Секреция адреналина и выброс его в кровь усиливаются в тех случаях, когда необходима срочная адаптивная перестройка обмена веществ (например, при стрессе, гипогликемических состояниях и др. ). Адреналин проявляет в основном так называемые метаболические эффекты - он повышает потребление тканями кислорода, концентрацию глюкозы в крови, увеличивает скорость и объем кровотока в печени.
Плазменный норадреналин происходит из симпатических нервных окончаний. Значительная его часть поглощается нейронами, а 10-20% - попадает в кровь. Только очень небольшая часть норадреналина в крови происходит из мозгового слоя надпочечников. Норадреналин отличается от адреналина более сильным сосудосуживающим действием, меньшим стимулирующим влиянием на сокращение сердца, слабым влиянием на обмен веществ (отсутствие выраженного гипергликемического эффекта). Уровень норадреналина в крови характеризует активность нейронов симпатической нервной системы.
|
|
|
Дофамин – медиатор симпатоадреналовой системы, один из медиаторов возбуждения в синапсах ЦНС, биосинтетический предшественник норадреналина и адреналина. Дофамин синтезируется в хромаффинных клетках тканей человека и высших животных из диоксифенилаланина - ДОФА. Важную роль в синтезе и секреции дофамина играет активность обратного нейронального захвата дофамина, секретированного в синаптическую щель. Этот процесс может блокироваться фенамином, антихолинергическими и антигистаминными препаратами, некоторыми веществами, применяемыми для лечения паркинсонизма. Дофамин участвует в регуляции секреции катехоламинов.
Дофамин вызывает повышение сердечного выброса, расширение кровеносных сосудов почек и усиление почечного кровотока, увеличение клубочковой фильтрации, диуреза, экскреции с мочой калия и натрия, улучшает кровоток в брыжеечных и венечных сосудах сердца, способен оказывать и сосудорасширяющее действие. Стимулируя гликогенолиз и подавляя утилизацию глюкозы тканями, дофамин вызывает повышение концентрации глюкозы в крови. Он стимулирует образование соматотропного гормона и его концентрацию в крови, но тормозит секрецию пролактина.
Серотонин – биогенный амин, один из основных нейромедиаторов в ЦНС, контролирующий аппетит, сон, настроение и эмоции человека. Физиологические функции серотонина чрезвычайно многообразны. При снижении серотонина повышается чувствительность болевой системы организма, то есть даже самое слабое раздражение отзывается сильной болью. Серотонин облегчает двигательную активность, участвует в регуляции сосудистого тонуса. Наряду с дофамином этот нейромедиатор участвует в механизмах гипоталамической регуляции гормональной функции гипофиза.
|
|
|
Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови. Тромбоциты крови содержат значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать и накапливать серотонин из плазмы крови. Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и их склонность к агрегации и образованию тромбов. Выделение серотонина из повреждённых тканей является одним из механизмов обеспечения свёртывания крови по месту повреждения.
Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления: повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в крови, усиливает высвобождение других медиаторов аллергии и воспаления. Также высокий уровень содержания серотонина отмечается в кишечнике. Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей.
Гистамин является биогенным соединением, образующимся в организме при декарбоксилировании аминокислоты гистидина. Гистамин является одним из эндогенных факторов (медиаторов), участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний. В обычных условиях гистамин находится в организме преимущественно в связанном, неактивном состоянии. При различных патологических процессах (анафилактический шок, ожоги, отморожения, сенная лихорадка, крапивница и другие аллергические заболевания), а также при поступлении в организм некоторых токсикантов количество свободного гистамина увеличивается. «Либераторами» гистамина являются d-тубокурарин, морфин, йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты, высокомолекулярные соединения (полиглюкини др. ) и другие лекарственные средства. Свободный гистамин обладает высокой активностью: он вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение капилляров и понижение АД; застой крови в капиллярах и увеличение проницаемости их стенок вызывает отек окружающих тканей и сгущение крови. В связи с рефлекторным возбуждением мозгового вещества надпочечников выделяетсяадреналин, суживаются артериолы и учащается ЧСС. Гистамин вызывает усиление секреции желудочного сока. Некоторое количество гистамина содержатся в ЦНС, где, как предполагают, он играет роль нейромедиатора. Не исключено, что седативное действие некоторых липофильных антагонистов гистамина (проникающих через гематоэнцефалический барьер противогистаминных препаратов, например димедрола) связано с их блокирующим влиянием на центральные гистаминовые рецепторы. В организме существуют специфические рецепторы, для которых гистамин является естественным лигандом. В настоящее время различают три подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1-, Н2- и Н3-рецепторы. Возбуждение периферических Н-рецепторов сопровождается спастическим сокращением бронхов, мускулатуры кишечника и другими явлениями. Наиболее характерным для возбуждения Н2-рецепторов является усиление секреции желудочных желез. Они участвуют также в регуляции тонуса гладких мышц матки, кишечника, сосудов. Вместе с Н1-рецепторами Н2-рецепторы играют роль в развитии аллергических и иммунных реакций. Н2-рецепторы участвуют также в медиации возбуждения в ЦНС. В последнее время стали придавать большое значение стимуляции Н3-рецепторов в механизме центрального действия гистамина.
|
|
|
Нейротоксиканты вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны нервной системы, даже при смертельных острых отравлениях не вызывают видимой альтерации нервной ткани. Среди таких нейротоксикантов выделяют две основные группы:
1. Нервно-паралитического действия.
2. Психодислептического действия.
Яды, вызывающие при отравлении приступы острого удушья и конвульсии, называются нервно-паралитическими. К числу химических групп с таким отравляющим действием можно отнести:
|
|
|
1. ФОВ (зарин, зоман, VX).
2. Производные карбаминовой кислоты (пропуксор, альдикарб, диоксакарб и др. ).
3. Бициклофосфаты (бутилбициклофосфат, изопропилбициклофосфат и др. ).
4. Производные гидразина (гидразин, диметилгидразин и т. д. ).
5. Сложные гетероциклические соединения (тетродотоксин, сакситоксин, норборнан и др. ).
6. Белковые токсины (ботулотоксин, тетанотоксин). В военной токсикологии и токсикологии экстремальных ситуаций наибольший интерес представляют ФОВ, карбаматы и белковые токсины.
Психодислептическими ОВ принято называть большую группу химически разнородных веществ, которые способны в незначительных дозах вызывать заметные изменения психики по типу острых психозов. Психодислептическим называется токсическое действие химических веществ, сопровождающееся нарушением процессов восприятия, эмоций, памяти, обучения, мышления и формированием состояния, характеризующегося неадекватными поведенческими реакциями личности на внешние раздражители. Изменения психики после однократного воздействия психодислептиков могут длиться от нескольких минут до нескольких суток.
К нейротоксикантам психодислептического действия относят несколько групп веществ:
I группа: вещества, имеющие структурное родство с серотонином (ДЛК, псилоцин, псилоцибин, ибогаин, гармалин).
II группа: вещества, структурно родственные адреналину (мескалин, амфетамин) и метаболиты адреналина (адренохром, адренолютин).
III группа состоит из 2 подгрупп:
А. Вещества, имеющие структурное родство с ацетилхолином (ФОВ, эзерин, прозерин).
Б. Вещества, обладающие холинолитическим действием (атропин, BZ, дитран, бенактизин).
IV группа: вещества растительного происхождения (марихуана, план, гашиш, ганджа, шарас, кава-кава, индийская конопля). Действующее начало этой группы - каннабинол, имеющий структурное сродство с кортикостероидами.
Потенциальную угрозу использования в качестве боевых отравляющих веществ и диверсионных ядов из группы психодислептиков представляют ДЛК и BZ.
Таким образом, нейротоксические вещества, вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны нервной системы избирательно повреждают механизмы проведения и передачи нервного импульса, характеризуются двумя основными патологическими симптомокомплексами:
- нервно-паралитическим с клиникой приступов острого удушья и конвульсий, из которых потенциальную опасность массового поражения имеют ФОВ;
- психодислептическим с клиникой изменения психики по типу острых психозов, из которых наиболее типичными представителями являются ДЛК и BZ.
|
|
|
