 |
Противовоспалительное действие
|
|
|
|
Стимуляторы иммунитета:
A. неселективные стимуляторы лейкопоэза и регенерации тканей –диоксометилтетрагидропиримидин (метилурацил*), дезоксирибонуклеат натрия;
B. стимуляторы Т-клеточного звена иммунитета – тимуса экстракт (тималин*, тактивин*), аффинолейкин*, альфа-глутамилтриптофан;
C. стимуляторы В-клеточного звена иммунитета – пирогенал*;
D. препараты цитокинов – интерлейкин-1 бета, интерлейкин-2;
E. синтетические иммуностимуляторы – азоксимера бромид (полиоксидоний*);
F. иммуностимуляторы растительного происхождения – эхинацеи пурпурной травы экстракт.
Иммунодепрессанты:
A. неселективные иммунодепрессанты
a. цитостатики и антиметаболиты – метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид;
b. препараты глюкокортикоидов – преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, будесонид;
B. селективные иммунодепрессанты
a. ингибиторы кальциневрина – циклоспорин, такролимус, пимекролимус;
b. ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы – микофеноловая кислота, микофенолата мофетил;
c. ингибитор киназы mTOR – сиролимус;
d. ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы – лефлуномид;
e. ингибиторы Янус-киназы – тофацитиниб, барицитиниб;
f. рекомбинантные биологические средства против иммунокомпетентных клеток, цитокинов и их рецепторов антагонисты фактора некроза опухоли-α – адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб, цертолизумаба пегол, этанерцепт;
g. антагонисты рецептора интерлейкина-6 – тоцилизумаб, сарилумаб
h. антагонист α 4β 7-интегрина – ведолизумаб;
i. антагонист интерлейкинов-12 и -23 – устекинумаб
j. иммунодепрессант, уменьшающий активность В-лимфоцитов, – белимумаб;
k. иммунодепрессант, нарушающий костимуляцию Т-лимфоцитов, – абатацепт
|
|
|
l. антагонист интерлейкина-2 – базиликсимаб.
Противоаллергические средства:
A. лекарственные средства, уменьшающие дегрануляцию тучных клеток
a. кромоглициевая кислота, кетотифен;
b. препараты глюкокортикоидов – беклометазон, будесонид, флутиказон;
B. блокаторы Н1-рецепторов
a. I генерация – дифенгидрамин, клемастин, мебгидролин, прометазин, хлоропирамин;
b. II генерация – лоратадин, цетиризин, эбастин;
c. III генерация – дезлоратадин, левоцетиризин, фексофенадин.
НПВС:
· производные пиразола – фенилбутазон;
· производные индолуксусной кислоты – индометацин
· производные фенилалкановых кислот – диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, кетопрофен;
· оксикамы – пироксикам, лорноксикам, мелоксикам;
· НПВС, содержащие сульфонамидную группу, – нимесулид, целекоксиб, эторикоксиб;
· производные пирролизинкарбоновой кислоты – кеторолак.
Противоподагрические средства:
· НПВС – диклофенак, ацеклофенак, лорноксикам;
· лекарственные средства, уменьшающие синтез мочевой кислоты, – аллопуринол, фебуксостат.
НПВС оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и анальгети-ческое действие. Их основным эффектом является неспецифический противовоспалительный - способность подавлять воспаление любой этиологии.
| Лекарственное средство | Связь с белками плазмы, % | Период полуэлиминации, ч | Активные метаболиты | Пути введения для резорбтивного действия | Побочные эффекты | |||||||||||
| ульцеро-генное действие | гепатоток-сичность | нефроток-сичность | влияние на кровь | |||||||||||||
| Производные пиразолидиндиона | ||||||||||||||||
| Фенилбутазон | 98-99 | 50-100 | Оксифенилбутазон | Внутрь | ++ | +++ | +++ | +++ | ||||||||
| Производные индолуксусной кислоты | ||||||||||||||||
| Индометацин | - | Внутрь, ректально | ++ | +++ | +++ | +++ | ||||||||||
| Производные фенилалкановых кислот | ||||||||||||||||
| Ацеклофенак | - | Внутрь | + | + | -
| - | ||||||||||
| Диклофенак | 2-3 | - | Внутрь, ректально, внутримышечно | + | + | + | + | |||||||||
| Ибупрофен | 2-3 | - | Внутрь, ректально | + | - | ++ | + | |||||||||
| Кетопрофен | 1, 5 | - | Внутрь, ректально, внутримышечно, внутривенно | ++ | + | + | + | |||||||||
| Декскетопрофен | 1, 7 | - | Внутрь, внутримышечно | + | - | + | + | |||||||||
| Напроксен | 12-15 | - | Внутрь | + | ++ | + | + | |||||||||
| Флурбипрофен | 3-4 | - | Внутрь | + | + | + | + | |||||||||
| Оксикамы | ||||||||||||||||
| Лорноксикам | - | Внутрь, внутримышечно, внутривенно | +++ | + | + | + | ||||||||||
| Мелоксикам | - | Внутрь, ректально, внутримышечно | + | - | + | |||||||||||
| Пироксикам | - | Внутрь, ректально | +++ | + | + | + | ||||||||||
| Теноксикам | - | Внутрь, внутримышечно, внутривенно | ++ | - | + | - | ||||||||||
| Средства, содержащие сульфонамидную группу | ||||||||||||||||
| Нимесулид | 2-3 | Гидроксинимесулид | Внутрь | - | - | - | - | |||||||||
| Целекоксиб | 8-12 | - | Внутрь | - | - | ++ | - | |||||||||
| Эторикоксиб | - | Внутрь | - | - | + | - | ||||||||||
| Средства различного химического строения | ||||||||||||||||
| Кеторолак | 4-6 | - | Внутрь, внутримышечно, внутривенно | +++ | ++ | ++ | + | |||||||||
| Амтолметин гуацил | Толметин | Внутрь | + | + | - | - | ||||||||||
Примечание: «+... +++» - степень выраженности эффекта; «-» - отсутствие активного метаболита или побочного эффекта.
НПВС классифицируют по химической структуре. Сведения о них представлены в табл. 69. 1.
фармакологические эффекты и применение нестероидных противовоспалительных средств
Противовоспалительное действие
НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани.
Большинство НПВС оказывают прямое влияние на биохимические процессы в очаге воспаления. Проникновению препаратов в воспаленную ткань способствует повышенная проницаемость капилляров.
Из фосфолипидов клеточных мембран под влиянием цитозольной фосфо-липазы А2 освобождается арахидоновая кислота. В реакции, катализируемой ЦОГ, она подвергается окислению и циклизации с образованием нестабильных эндопероксидов (простагландинов G2, H2). Сначала ЦОГ в бис-оксигеназной реакции превращает арахидоновую кислоту в простагландин G2, затем в пе-роксидазной реакции образуется простагландин H2. Изомераза катализирует превращение эндопероксидов в стабильные простагландины (рис. 69. 1).
|
|
|
Известно несколько изоферментов ЦОГ, кодируемых различными генами.
ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в ЭПР клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции простагландинов, регулирующих физиологические процессы, - простациклина, тромбоксана А2, гастропротективных простагландинов и простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, экскрецию ионов и воды. Простагландины активируют метаботропные рецепторы, ассоциированные с G-белками (табл. 69. 2).
ЦОГ-2 функционирует преимущественно в очаге воспаления. При воспалении ее активность возрастает в 10-80 раз, что втрое увеличивает содержание простагландинов. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины (интерлейкин-1, ФНОа), бактериальные липополисахариды, ингибиторами - глюкокортико-иды и интерлейкин-4.
Образуемые под влиянием ЦОГ-2 простагландины участвуют в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. Простагландин Е2 расширяет артериолы и увеличивает приток крови в воспаленную ткань. Напротив, простагландин F2α суживает вены и затрудняет отток крови. Под влиянием простагландинов расширяются капилляры, повышается их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, простагландины потенцируют действие
Рис. 69. 1. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на метаболизм арахидоновой кислоты: ЛТ - лейкотриены; ПГ - простагландины; ТХ - тромбоксан
других медиаторов воспаления - гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход протеолитических ферментов из лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани - коллагеназу и металлопротеиназы.
Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2.
Индекс ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 составляет для индометацина - 30, ди-клофенака - 2, 2, теноксикама - 1, 3, мелоксикама - 0, 33, нимесулида - 0, 2, целекоксиба и эторикоксиба - 0, 001.
|
|
|
Нестероидные противовоспалительные средства по степени селективного ингибирования изоферментов ЦОГ классифицируют на следующие группы:
► неселективные ингибиторы ЦОГ - большинство НПВС;
► преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 - мелоксикам, ни-месулид, ацеклофенак в малых дозах;
Таблица 69. 2. Рецепторы и эффекты простагландинов и тромбоксана A2
► специфические ингибиторы ЦОГ-2 - целекоксиб, эторикоксиб («кок-сиб» от англ. cyclooxygenase).
Другие механизмы антиальтеративного и антиэкссудативного действия. НПВС
наряду с ингибированием ЦОГ и нарушением синтеза простагландинов обладают дополнительными механизмами противовоспалительного действия.
► Подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов, нейтрофилах и макрофагах, нарушают хемотаксис и миграцию клеток в очаг воспаления.
► Ограничивают вход в лизосомы ионов кальция и ингибируют в лизосо-мальной мембране перекисное окисление липидов, уменьшают проницаемость мембраны лизосом, препятствуют выделению гидролитических ферментов - протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевый некроз.
► Оказывают антиоксидантный эффект, так как тормозят образование эндопероксидов в циклооксигеназной реакции, фагоцитоз и выделение перекисных продуктов из нейтрофилов и макрофагов.
► Ингибируют ферменты, участвующие в биосинтезе гистамина, серотони-на, брадикинина; препятствуют дегрануляции тучных клеток и выбросу их биологически активных веществ; конкурируют с гистамином и серо-тонином за связь с рецепторами.
► Нарушают энергетическое обеспечение хемотаксиса, фагоцитоза, синтеза медиаторов воспаления, пролиферации соединительной ткани. Подавляют гликолиз и аэробное дыхание, уменьшают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование, тормозят продукцию АТФ.
Влияние на пролиферативные процессы. НПВС тормозят пролиферацию соединительной ткани. Они ограничивают в очаге воспаления активность стимуляторов деления фибробластов (серотонина, брадикинина) и нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов. Умеренным антипролиферативным эффектом обладают индометацин, диклофенак, ацеклофенак, пироксикам, лор-ноксикам, мелоксикам, нимесулид, слабое влияние на фиброз оказывают фе-нилбутазон и ибупрофен.
|
|
|
