 |
Глава 73 ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
|
|
|
|
Иммунодепрессанты ослабляют чрезмерную активность иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях, предотвращают реакцию отторжения аллентата.
Неселективные иммунодепрессанты тормозят пролиферацию как клеток, вовлеченных в иммунную реакцию, так и активно пролиферирующих клеток костного мозга, слизистых оболочек и кожи, оказывают противоопухолевое действие. Селективные иммунодепрессанты нарушают функции Т- и В-лимфоцитов.
неселективные иммунодепрессанты
Группа неселективных иммунодепрессантов представлена антиметаболитами и цитостатиками:
► антиметаболит фолиевой кислоты - метотрексат;
► антиметаболит пуриновых оснований - азатиоприн;
► цитостатик - циклофосфамид.
Метотрексат в цитоплазме клеток присоединяет 6 остатков глутаминовой кислоты. В больших дозах ингибирует дигидрофолатредуктазу и нарушает восстановление дигидрофолиевой кислоты в коферментную форму - ТГФ. Тормозит синтез тимидина и пуринов, препятствует репликации нуклеиновых кислот и оказывает антипролиферативное действие. Применяется при злокачественных опухолях (см. главу 83).
Метотрексат в малых дозах является иммунодепрессантом. Он поступает в клетки костного мозга, лимфоциты и гепатоциты, несущие на мембране белок - транспортер фолиевой кислоты. Метотрексат переносится в клетки этим же транспортером. В связанной с глутаминовой кислотой форме ин-гибирует тимидилатсинтазу, катализирующую превращение дезоксиУМФ в дезокситимидинмонофосфат. Активность тимидилатсинтазы наиболее высока в клетках, участвующих в аутоиммунном воспалении. Метотрексат также ингибирует аденозиндезаминазу и тормозит дезаминирование аде-нозина.
|
|
|
Биодоступность метотрексата при приеме внутрь и связь с альбуминами плазмы составляют 50%. Он участвует в энтерогепатической циркуляции, не проникает через ГЭБ, поступает в грудное молоко. Преобразуется в активные полиглутаматы. Выводится с мочой (90%) и желчью (10%). При назначении в высоких дозах образует нефротоксичный 7-дезоксиметотрексат. Период полуэлиминации зависит от дозы и составляет в начальной фазе 2-3 ч, в конечной
фазе - 8-10 ч. Полиглутаматы на несколько недель задерживаются в почках и на несколько месяцев в печени.
Метотрексат принимают внутрь, вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно в качестве базисного противовоспалительного средства при ревматоидном и псориатическом артрите. При ревматоидном артрите он ускоряет апоптоз Т-лимфоцитов, тормозит синтез провоспалительных цитокинов (ин-терлейкина-1, ФНОа), повышает продукцию противовоспалительных цито-кинов (интерлейкинов-4, -10), ингибирует металлопротеиназы. При псориазе ускоряет созревание кератиноцитов.
Побочные эффекты метотрексата обусловлены торможением митозов быстро пролиферирующих клеток. В первые 5-10 сут терапии возникают тром-боцитопения и лейкопения, повышается риск кровотечения и обострения инфекций. Возможны диспепсические расстройства, в легких появляются очаговые инфильтраты. При длительной терапии развиваются фиброз и портальный цирроз печени.
Азатиоприн является 5-имидазольным производным меркаптопурина. В неферментативной реакции взаимодействует с восстановленным глутатио-ном и освобождает меркаптопурин. Этот антиметаболит подавляет синтез пу-риновых оснований для ДНК и РНК (см. главу 83). Меркаптопурин вызывает деструкцию лимфоидной ткани, нарушает функции Т-лимфоцитов, пролиферацию В-лимфоцитов, их трансформацию в плазматические клетки и синтез антител.
После приема внутрь азатиоприн быстро и полностью всасывается в кровь. При первом пассаже через печень превращается в меркаптопурин. Конечный продукт биотрансформации 6-тиомочевая кислота выводится с мочой с периодом полуэлиминации 5 ч.
|
|
|
Азатиоприн назначают для профилактики реакции отторжения трансплантата почки, лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, дерматомиозита, узелкового периартериита, неспецифического язвенного колита, вульгарной пузырчатки, аутоиммунного гломерулонефрита, идиопа-тической тромбоцитопенической пурпуры, псориаза, аутоиммунной формы миастении. Может вызывать лейкопению, реже тромбоцитопению и анемию, повышает чувствительность к вирусным инфекциям. Нарушает функции печени, вызывает панкреатит, диспепсию, алопецию. Увеличивает риск развития злокачественных опухолей. Противопоказан при угнетении кроветворения и печеночной недостаточности.
Алкилирующее противоопухолевое средство циклофосфамид в малых дозах применяют как иммунодепрессант. Его активный метаболиты фосфор-амидный азотистый иприт и акролеин устанавливают ковалентную связь с нуклеофильными группами пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК, вызывают сшивки и разрывы в молекуле ДНК, нарушают ее репликацию. Ци-клофосфамид подавляет пролиферацию и созревание иммунокомпетентных клеток, выработку антител и цитокинов.
Циклофосфамид полностью всасывается при приеме внутрь. Связь с белками плазмы - 12-14%. В печени при участии изоферментов 2В цитохрома Р450 окисляется в 4-гидроксициклофосфамид и альдофосфамид. В быстро
пролиферирующих иммунокомпетентных клетках и опухолях под влиянием фосфатаз они превращаются в алкилирующие вещества - фосфорамидный азотистый иприт и акролеин, в печени преобразуются в неактивные метаболиты. Циклофосфамид выводится с мочой в основном в виде неактивных метаболитов. Период полуэлиминации у взрослых составляет 7 ч, у детей - 4 ч.
Циклофосфамид принимают внутрь, вводят внутримышечно и внутривенно при трансплантации органов, аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани, аутоиммунной гемолитической анемии, нефротическом синдроме. Побочное действие оказывают алкилирующие метаболиты циклофосфамида. Фосфорамидный азотистый иприт угнетает кроветворение (слабее уменьшает количество тромбоцитов), акролеин вызывает асептический геморрагический цистит. Циклофосфамид может вызывать стоматит, алопецию, фиброз легких, синдром гиперсекреции вазопрессина (АДГ). Противопоказан при нарушении функций костного мозга, цистите, гематурии, задержке мочеиспускания.
|
|
|
Неселективное иммунодепрессивное действие оказывают препараты глю-кокортикоидов (см. главу 63), хлорохин и гидроксихлорохин (см. главу 81).
селективные иммунодепрессанты
Селективные иммунодепрессанты подавляют Т- и В-клеточное звено иммунитета, преимущественно нарушают пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты-хелперы 1-го типа участвуют в аутоиммунных процессах, цитотоксические Т-лимфоциты - в реакции отторжения трансплантата. Селективные иммуно-депрессанты переносятся лучше неселективных.
Ингибиторы кальциневрина
Внутриклеточный белок семейства иммунофилинов кальциневрин является кальций-кальмодулинзависимой серин/треонин протеинфосфатазой. Де-фосфорилирует цитоплазматический фактор транскрипции активированных Т-лимфоцитов. Дефосфорилированный фактор перемещается в ядро клеток, взаимодействует с ядерным фактором транскрипции и повышает экспрессию гена интерлейкина-2. Этот интерлейкин стимулирует пролиферацию и диф-ференцировку Т-лимфоцитов. Кальциневрин блокируют циклоспорин, та-кролимус и пимекролимус.
Циклический полипептид циклоспорин является продуктом гриба Beauveria nivea. Состоит из 11 метилированных аминокислот. Устойчивость к протео-лизу придают замена L-аминокислоты на D-аминокислоту, цис-ориентация одной из пептидных связей и транс-положение других связей. Циклоспорин связывается в цитоплазме Т-лимфоцитов с белком циклофилином. Комплекс циклоспорина, циклофилина, ионов кальция и кальмодулина присоединяет кальциневрин и блокирует его фосфатазную активность. Цитоплазматиче-ский фактор транскрипции остается фосфорилированным и не перемещается в ядро. Экспрессия гена и синтез интерлейкина-2 не повышаются, что нарушает пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов-хелперов и цитотоксиче-
|
|
|
ских Т-лимфоцитов. Циклоспорин уменьшает экспрессию ТФРβ, нарушает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител.
При приеме внутрь циклоспорин всасывается медленно, биодоступность варьирует от 20 до 50%. Для увеличения биодоступности циклоспорин выпускают в растворе и в форме эмульсии в мягких желатиновых капсулах. В крови связывается с липопротеинами (90% молекул) и форменными элементами. В печени окисляется изоферментами 3А4, 3А5 и 3А7 цитохрома Р450 с образованием около 25 малоактивных метаболитов. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью, период полуэлиминации зависит от состояния печени и может колебаться от 6 до 20 ч.
Циклоспорин принимают внутрь и вливают внутривенно для профилактики отторжения трансплантата при пересадке костного мозга, сердца, легких, почки, печени, поджелудочной железы. Раствор для внутривенного введения содержит полиоксиэтилированное касторовое масло и этанол. Принимают внутрь при ревматоидном артрите, увеите, псориазе, тяжелом атопическом дерматите. Назначают в глазных каплях для лечения сухого кератоконъюнктивита.
Циклоспорин обладает нефротоксичностью, хотя только 6% дозы выводится с мочой. Может вызывать головную боль, тремор, парестезию, мышечные боль и спазмы, дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, диарею, гиперплазию десен, гиперлипидемию, гиперурикемию, гипокалиемию, гирсутизм, повышает АД. Реже неселективных иммунодепрессантов нарушает кроветворение. Противопоказан при заболеваниях почек, неконтролируемой артериальной гипертензии, инфекционных заболеваниях, злокачественных опухолях.
Такролимус - антибиотик группы макролидов, продуцируется актиноми-цетом Streptomyces tsukubaensis. В цитоплазме Т-лимфоцитов взаимодействует с FK-связывающим белком-12, близким циклофилину. Комплекс такролимуса, белка-12, кальция и кальмодулина блокирует фосфатазную активность каль-циневрина и нарушает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов. Подавляет продукцию интерлейкинов-2, -4, -5, -10, ФНОа, интерферона γ.
При приеме внутрь такролимус всасывается в кровь не полностью. Связь с белками плазмы - 95-99%. В печени окисляется изоферментом 3А4 цитох-рома Р450. Метаболиты оказывают слабое иммунодепрессивное действие, выводятся с желчью. Период полуэлиминации такролимуса - 40 ч, укорочен у пациентов, перенесших трансплантацию почки.
Такролимус принимают внутрь и вливают внутривенно после трансплантации сердца, почки и печени в случаях неэффективности других иммунодепрес-сантов. Наносят на кожу в форме мази при атопическом дерматите. Наиболее частые побочные эффекты: инсомния, тремор, судороги, почечная недостаточность, гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, повышение АД. Противопоказан при аллергии к макролидам.
|
|
|
Производное макролактама пимекролимус блокирует фосфатазную активность кальциневрина аналогично действию такролимуса. В коже тормозит активацию Т-лимфоцитов, уменьшает воспаление и зуд, не вызывает уплотнения и атрофии кожи, не нарушает системный иммунный ответ. Не всасывается в кровь с кожных покровов. Наносят на неинфицированную кожу в форме крема при атопическом дерматите взрослым и детям старше 3 мес. Может
вызывать жжение, обострение герпеса, повышает риск развития лимфадено-патии, лимфом и опухолей кожи. После нанесения крема необходимо избегать ультрафиолетового облучения.
Ингибиторы киназы mTOR
Сиролимус синтезируется актиномицетом Streptomyces hydroscopius, выделенным из почвы острова Пасхи (старое название сиролимуса - «рапами-цин» - произошло от традиционного названия острова - Rapa Nui).
Сиролимус взаимодействует с цитоплазматическим FK-связывающим бел-ком-12 и нарушает фосфорилирование ключевого фермента, регулирующего клеточный цикл, - киназы mTOR. Останавливает деление активированных Т-лимфоцитов. Иммунодепрессивное действие может сохраняться несколько месяцев после отмены.
Сиролимус быстро всасывается из кишечника, но его биодоступность составляет всего 15% вследствие удаления из энтероцитов гликопротеином Р. Связь с альбуминами плазмы - 40%. В печени окисляется изоферментом 3А4 цито-хрома Р450 с образованием 7 малоактивных метаболитов. Выводится с желчью. У пациентов с пересаженной почкой период полуэлиминации составляет 62 ч.
Сиролимус принимают внутрь совместно с циклоспорином и препаратами глюкокортикоидов для профилактики отторжения трансплантата почки. После достижения иммунодепрессивного действия сиролимуса циклоспорин отменяют. Сиролимусом покрывают сосудистые стенты, чтобы уменьшить риск тромбоза и воспаления. Сиролимус также показан при лимфангиолейо-миоматозе. Это генетическое заболевание характеризуется инфильтрацией легких клетками, напоминающими гладкомышечные клетки (LAM-клетки). У больных регистрируется мутация гена туберозного склерозного комплекса, что сопровождается активацией киназы mTOR. Сиролимус ингибирует киназу mTOR и препятствует инфильтрации легких.
Сиролимус не повреждает почки, но потенцирует нефротоксическое действие циклоспорина. Может увеличивать в плазме содержание холестерина и триглицеридов, вызывать гипокалиемию или гиперкалиемию, анемию, лейкопению, тромбоцитопению, диспепсические расстройства, повышает температуру тела, увеличивает риск развития злокачественных опухолей (чаще всего лимфом) и инфекций (пневмоцистной пневмонии, цитомегаловирусной инфекции).
Ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы
В качестве иммунодепрессантов применяют микофеноловую кислоту и про-лекарство микофенолата мофетил. Микофенолата мофетил гидролизуется эсте-разами печени с образованием микофеноловой кислоты - обратимого ингибитора инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФ-дегидрогеназы). Этот фермент катализирует продукцию гуаниновых нуклеотидов для нуклеиновых кислот.
Известно два изофермента ИМФ-дегидрогеназы. Изофермент 2-го типа функционирует в Т- и В-лимфоцитах, изофермент 1-го типа - в других актив-
но пролиферирующих клетках. Микофеноловая кислота в 5 раз сильнее ингибирует ИМФ-дегидрогеназу 2-го типа. В лимфоцитах гуаниновые нуклео-тиды образуются только в ИМФ-дегидрогеназной реакции, в других клетках функционируют альтернативные пути их синтеза. Эти биохимические особенности объясняют селективное тормозящее действие микофеноловой кислоты на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Она также тормозит синтез антител, адгезию и миграцию лимфоцитов.
При приеме внутрь биодоступность микофенолата мофетила и микофено-ловой кислоты достигает 90%. Микофенолата мофетил быстро гидролизуется в микофеноловую кислоту. Она участвует в энтерогепатической циркуляции, в плазме связывается с альбуминами. Выводится с мочой в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой (87% дозы) и в неизмененном виде (13%). Период полуэлиминации - 16 ч.
Микофенолата мофетил и микофеноловую кислоту принимают внутрь для профилактики отторжения трансплантата почки, обычно в комбинации с препаратами глюкокортикоидов и ингибиторами кальциневрина. Не рационален совместный прием с азатиоприном из-за опасности угнетения кроветворения.
Микофеноловая кислота оказывает токсическое действие на желудочно-кишечный тракт и костный мозг, возможны перфорация язвы желудка и кишечника, рвота, диарея, лейкопения, присоединение цитомегаловирусной инфекции.
Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы
Дигидрооротатдегидрогеназа катализирует синтез предшественника пи-римидиновых оснований - уридинмонофосфата. Затем уридинмонофосфат превращается в тимидин и цитозин. В активированных Т- и В-лимфоцитах пиримидиновые основания синтезируются при участии дигидрооротатдеги-дрогеназы. В нейтрофилах и макрофагах образование пиримидинов катализируют другие ферменты.
Производное изоксазола лефлуномид является пролекарством, в кишечнике и плазме быстро превращается в активный метаболит. Ингибирует диги-дрооротатдегидрогеназу в Т- и В-лимфоцитах и нарушает их пролиферацию. Уменьшает экспрессию рецепторов к интерлейкину-2.
При приеме внутрь биодоступность лефлуномида составляет 82-95%. Связь активного метаболита с белками плазмы - 99%. Он участвует в энтеро-гепатической циркуляции, медленно выводится с мочой и желчью с периодом полуэлиминации около 2 нед.
Лефлуномид применяют для лечения активных форм ревматоидного артрита и псориаза. Побочные эффекты обусловлены нарушением пролиферации клеток. Лефлуномид может вызывать лейкопению, стоматит, диарею, алопецию, интерстициальный фиброз легких, обострение латентных инфекций, повышает АД. Противопоказан при нарушении кроветворения, тяжелых заболеваниях печени, тяжелой почечной недостаточности, иммунодефицитных состояниях, инфекциях.
Иммунодепрессанты возможно применять при беременности, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. При их приеме отказываются от грудного вскармливания. Противопоказаны детям.
Ингибиторы Янус-киназы
Рецепторы цитокинов (более 50), интерферонов, факторов роста ассоциированы с внутриклеточными Янус-киназой и тирозинкиназой. При активации рецепторов ферменты фосфорилируются и активируют STAT-киназы (англ. signal transducer and activator of transcription - сигнальный белок-передатчик и активатор транскрипции). Фосфорилированные STAT-киназы транспортируются в ядро клеток, димеризуются и регулируют функции генов «раннего иммунного ответа».
Тофацитиниб обратимо ингибирует Янус-киназы 1-3-го типов и в меньшей степени тирозинкиназу, связанные с рецепторами провоспалительных интер-лейкинов-2, -4, -7, -9, -15 и -21. При ингибировании Янус киназы 1-го типа нарушается передача сигнала от рецепторов интерлейкина-6 и интерферона γ, при ингибировании Янус-киназы 2-го типа - от рецептора эритропоэтина. При лечении тофацитинибом уменьшаются количество естественных киллеров и содержание в плазме С-реактивного белка.
Тофацитиниб быстро всасывается из кишечника с биодоступностью 74%, около 40% молекул связывается с альбуминами плазмы. В печени окисляется изоферментами 3А4 и 2С19 цитохрома Р450 в неактивные метаболиты. Выводится в виде метаболитов с желчью и в неизмененном виде с мочой. Период полуэлиминации - 3 ч.
Тофацитиниб принимают внутрь при ревматоидном артрите и бляшечном псориазе. Его побочные эффекты: инфекционные заболевания (назофарин-гит, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, герпес), головная боль, боль в суставах и мышцах, повышение АД, лейкопения, анемия, диспепсические расстройства. Противопоказан при вирусном гепатите В и С, других тяжелых заболеваниях печени, почечной недостаточности, инфекционных заболеваниях, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет. Не комбинируют с живыми вакцинами и многими иммунодепрессантами.
Барицитиниб уменьшает активность Янус-киназ 1-го и 2-го типа. Биодоступность при приеме внутрь - 79%, связь с белками плазмы - 50%, выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой и желчью. Период полуэлиминации составляет около 13 ч, удлиняется у больных ревматоидным артритом. Барицитиниб принимают внутрь при ревматоидном артрите. Он переносится лучше тофацитиниба, хотя может вызывать инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей и герпес. Противопоказан при беременности и людям моложе 18 лет. На время лечения прекращают грудное вскармливание.
Рекомбинантные биологические средства
Селективное иммунодепрессивное действие оказывают рекомбинант-ные препараты моноклональных антител класса IgG и гибридные белки (табл. 73. 1). Химерные антитела содержат мышиный Fab-фрагмент и челове-
ческий Fc-домен. В гуманизированных антителах небольшие фрагменты мышиного антитела встроены в структуру человеческого антитела. Мышиный фрагмент определяет комплементарность к антигену.
Они инактивируют провоспалительные цитокины, блокируют их рецепторы, нарушают активацию молекул адгезии Т-лимфоцитов, функции Т- и В-лимфоцитов. Применяются для лечения аутоиммунных заболеваний и профилактики отторжения трансплантата. Препараты вводят подкожно или внутривенно. В крови они подвергаются протеолизу до пептидов и аминокислот.
Моноклональные антитела к ФНОа адалимумаб, голимумаб и инфликсимаб связывают этот цитокин в неактивный комплекс и препятствуют активации его растворимого и мембранного рецепторов. Цертолизумаба пэгол прямо блокирует рецептор ФНОа. В структуре цертолизумаба отсутствует Fc-фрагмент, поэтому препарат не присоединяет комплемент, не вызывает дегрануляцию нейтрофилов, апоптоз лимфоцитов и моноцитов, не повышает цитотоксич-ность этих клеток. Этанерцепт содержит рецептор-ловушку, обладающий большим сродством к ФНОа, чем рецептор организма.
Под влиянием этих иммунодепрессантов ФНОа утрачивает способность активировать ядерный фактор транскрипции кВ, что нарушает экспрессию генов молекул адгезии, интерлейкинов-1, -6, -8, интерферона γ, простаглан-динов и ФАТ. В крови, синовиальной оболочке воспаленных суставов, псори-атических бляшках и кишечнике уменьшаются содержание и эффекты провос-палительных цитокинов. Антагонисты ФНОа снижают в суставах активность металлопротеиназ, тормозят ангиогенез. Препятствуют резорбции костной ткани, оказывают обезболивющее действие. При их назначении необходимо учитывать выключение ФНОа из гомеостатических реакций: антагонисты ослабляют защиту от воздействия патогенных факторов и опухолевого роста, нарушают регенерацию нервной и хрящевой тканей.
Моноклональные антитела тоцилизумаб и сарилумаб ослабляют провос-палительное действие интерлейкина-6. В передаче сигнала от его рецептора участвует внутриклеточный гликопротеин с молекулярной массой 130 кДа. Моноклональные антитела связываются в крови с растворимым рецептором интерлейкина-6 и нарушают его взаимодействие с гликопротеином, в том числе в синовиоцитах и фибробластах суставов, не имеющих мембранного рецептора. Антагонисты интерлейкина-6 уменьшают активацию эндотели-альных клеток, Т-лимфоцитов, трансформацию В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтез антител, молекул клеточной адгезии, интерлейкина-8, белков острой фазы. При артрите тормозят пролиферацию синовиоцитов и функции остеокластов, снижают активность сосудистого эндотелиального фактора роста.
Ведолизумаб связывает α 4β 7-интегрин и нарушает его взаимодействие с молекулой клеточной адгезии - адрессином-1. Эта молекула локализована на эндотелии сосудов кишечника и существенно отличается от других молекул клеточной адгезии. Адрессин-1 необходим для миграции Т-лимфоцитов-хелперов в стенку кишечника, ведолизумаб нарушает миграцию.
Устекинумаб блокирует белок р40, входящий в состав провоспалительных интерлейкинов-12 и -23 и препятствует активации их рецепторов на мембране
Таблица 73. 1. Иммунодепрессанты - рекомбинантные биологические средства
| Иммуно-депрессанты | Строение | Механизмы действия | Период полуэлиминации, сут | Показания к применению | ||
| Антагонисты ФНО-α | ||||||
| Адалимумаб | Человеческое моноклональное антитело IgG1 к ФНОα | Связывает ФНОа и нарушает его взаимодействие с растворимым и мембранным рецепторами | 10-20 | Ревматоидный артрит, анкилози-рующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит, бляшеч-ный псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона, язвенный колит | ||
| Голимумаб | Человеческое моноклональное антитело IgG1k к ФНОα | Связывает ФНОа и нарушает его взаимодействие с растворимым и мембранным рецепторами | Ревматоидный артрит, анкилозиру-ющий спондилит, псориатический артрит, язвенный колит | |||
| Инфликсимаб | Химерное моноклональное антитело IgG1 к ФНОα | Связывает ФНОа и нарушает его взаимодействие с растворимым и мембранным рецепторами | 8-9 | Ревматоидный артрит, анкилози-рующий спондилит, бляшечный псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона, язвенный колит | ||
| Цертолизумаба пэгол | Пегилированный Fab-фрагмент к рецептору ФНОα | Блокирует растворимый и мембранный рецепторы ФНОа | Ревматоидный артрит, анкилозиру-ющий спондилит, псориатический артрит, болезнь Крона | |||
| Этанерцепт | Гибридный белок, состоит из человеческого рецептора 2-го типа к ФНОα, соединенного с Fc-фрагментом IgG1 человека | Нарушает связывание ФНОа с растворимым и мембранным рецепторами | Ревматоидный артрит, анкилози-рующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит, псориати-ческий артрит | |||
| Антагонисты рецептора интерлейкина-6 | ||||||
| Тоцилизумаб | Гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к рецептору интерлейкина-6 | Блокирует растворимый и мембранный рецепторы интерлейкина-6 | 5-13 | Ревматоидный артрит, ювениль-ный идиопатический артрит | ||
| Сарилумаб | Человеческое моноклональное антитело IgG1 к рецептору интерлейкина-6 | Блокирует растворимый и мембранный рецепторы интерлейкина-6 | 8-10 | Ревматоидный артрит | ||
| Антагонисты α ΐ β ΐ -интегрина | ||||||
| Ведолизумаб | Гуманизированное моноклональное антитело IgG1 к α 4β 7-интегрину | Связывает α 4β 7-интегрин и нарушает его взаимодействие с молекулой клеточной адгезии - адрессином-1, препятствует миграции Т-лимфоцитов-хелперов в стенку кишечника | Болезнь Крона, язвенный колит | |||
| Антагонисты интерлейкинов-12 и -23 | ||||||
| Устекинумаб | Человеческое моноклональное антитело IgG1k к белку р40 интерлейки-нов-12 и -23 | Связывает интерлейкины-12 и -23 и препятствует их взаимодействию с рецепторами | 15-32 | Болезнь Крона | ||
| Иммунодепрессанты, уменьшающие активность В-лимфоцитов | ||||||
| Белимумаб | Человеческое моноклональное антитело класса IgG1λ к растворимому стимулятору В-лимфоцитов белку BlyS | Препятствует активации В-лимфоцитов белком BlyS, вызывает их апоптоз, нарушает превращение в плазматические клетки, тормозит синтез антител | Системная красная волчанка | |||
| Иммунодепрессанты, нарушающие костимуляцию Т-лимфоцитов | ||||||
| Абатацепт | Гибридный белок, состоит из внеклеточного домена антигена-4 цито-токсических лимфоцитов человека (CTLA-4), соединенного с модифицированным Fc-фрагментом IgG1 | Нарушает костимуляцию Т-лимфоцитов | 14-15 | Ревматоидный артрит, ювениль-ный идиопатический артрит | ||
| Антагонисты интерлейкина-2 | ||||||
| Базиликсимаб | Химерное моноклональное антитело класса IgG1k к α -цепи рецептора интерлейкина-2 (антиген CD25) | Блокирует рецептор интерлейкина-2 на Т-лимфоцитах | 77-8 | Профилактика острого отторжения трансплантата почки | ||
Примечание: Φ Η Ο α - фактор некроза опухоли α.
иммунокомпетентных клеток. Эти интерлейкины секретируются макрофагами и дендритными клетками. Интерлейкин-12 активирует естественные киллеры, трансформацию Т-лимфоцитов CD4 в Т-лимфоциты-хелперы, продукцию интерферона γ. Интерлейкин-23 участвует в активации Т-лимфоцитов-хелперов и образовании интерлейкинов-17А, -21 и -22. Оба интерлейкина повышают секрецию ФНОа в кишечнике.
Белимумаб связывает растворимый белок семейства фактора некроза опухоли - BLyS (англ. B-lymphocyte stimulator)1, активирующий дифференци-ровку В-лимфоцитов в плазматические клетки. Нарушает образование плазматических клеток и синтез аутоантител, вызывает апоптоз В-лимфоцитов. При длительном применении уменьшает концентрацию аутоантител к двух-цепочечной молекуле ДНК, повышает содержание компонентов комплемента С3 и С4.
Абатацепт нарушает костимуляцию цитотоксических Т-лимфоцитов. Входящий в его состав антиген-4 связывает рецепторы CD80 и CD86 на мембране антигенпрезентирующих клеток и препятствует взаимодействию этих рецепторов с рецептором CD28 на Т-лимфоцитах. Уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител, ФНОа, интерлейкина-2, интерферона γ.
Базиликсимаб связывает α -цепь рецептора интерлейкина-2 (антиген CD25) и нарушает активацию Т-лимфоцитов этим цитокином.
Биологические средства вводят подкожно или внутривенно при неэффективности или непереносимости базисных противовоспалительных средств (метотрексата, глюкокортикоидов), а также тяжелом прогрессирующем течении заболеваний. Они могут вызывать головную боль, головокружение, парестезию, кашель, одышку, анемию, лейкопению, тромбоцитопению, диспепсические нарушения, гепатит, алопецию, сыпь, кожный зуд, повышают АД. На фоне введения биологических средств возможно присоединение или обострение инфекций, развитие опухолей. В месте инъекции возникают боль, отек, покраснение, зуд. Противопоказаны при туберкулезе, бактериальных, грибковых и вирусных инфекциях, ХСН III-IV функциональных классов, беременности, людям моложе 18 лет (при ювенильном идиопатическом артрите допустимо назначение детям). При длительном применении против биологических средств образуются нейтрализующие иммуноглобулины, но они не всегда ослабляют иммунодепрессивный эффект.
1 Другое название BLyS - BAFF/APRILL (B-cell activating factor/a proliferation-inducing ligand).
|
|
|
