Блокаторы Н1-рецепторов подразделяют на три генерации (табл. 71.2).

Антигистаминные средства I генерации называют седативными по доминирующему побочному эффекту. Они хорошо проникают через ГЭБ (исключение составляет мебгидролин). Дифенгидрамин, прометазин и хло-ропирамин оказывают выраженное седативное, даже снотворное влияние. Потенцируют эффекты лекарственных средств, угнетающих ЦНС, оказывают противорвотное действие, ослабляют симптомы укачивания. Блокируют м-холинорецепторы, проявляют свойства местных анестетиков. Седативный эффект обусловлен блокадой Н₁-рецепторов и м-холинорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, противорвотный - блокадой этих рецепторов в триггерной зоне рвотного центра и ядре солитарного тракта блуждающего нерва.

Дифенгидрамин блокирует симпатические ганглии, прометазин - α -адренорецепторы сосудов, поэтому эти средства могут уменьшать АД по ортостатическому типу. Прометазин незначительно снижает температуру тела.

Клемастин, хифенадин и сехифенадин слабо угнетают ЦНС и умеренно блокируют м-холинорецепторы. Хифенадин и сехифенадин блокируют также 5-НТ₁-рецепторы и ускоряют инактивацию гистамина диаминок-сидазой. Мебгидролин не оказывает седативного действия и не влияет на м-холинорецепторы. При длительном приеме к антигистаминным средствам I генерации развивается привыкание.

Побочное действие блокаторов Н₁-рецепторов I генерации с седативным и м-холиноблокирующим эффектами: головная боль, головокружение, сонливость, нарушение координации движений, ослабление внимания, замедление психических реакций, ухудшение зрения, шум в ушах, тахикардия, экстраси-столия, снижение АД, сухость слизистых оболочек, анорексия, тошнота, рвота, диарея или запор, абдоминальная боль, задержка мочеиспускания. Противопоказаны при эпилепсии, закрытоугольной глаукоме, стенозирующей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, стенозе шейки мочевого пузыря, детям до 14 лет. Средства I генерации (кроме мебгидролина) запрещено принимать в период выполнения работ, требующих повышенных внимания и скорости реакций. Назначение при беременности оправдано, если польза для матери выше потенциального риска для плода. На время лечения прекращают грудное вскармливание.

Антигистаминные средства II генерации создают низкую концентрацию в ЦНС, так как плохо проникают через ГЭБ и удаляются из головного мозга гликопротеином P астроглии. Они оказывают слабое седативное действие, не блокируют м-холинорецепторы. Изредка вызывают головную боль и повышают аппетит. Противопоказаны при заболеваниях почек, печени, беременности, детям.

Антигистаминные средства III генерации являются активными метаболитами или оптическими изомерами средств II генерации. Дезлоратадин представляет собой активный метаболит лоратадина, фексофенадин - терфенади-на¹, левоцетиризин - R-энантиомер цетиризина. Они эффективнее средств I-II генераций ослабляют действие гистамина, имеют длительный период полуэлиминации. Не угнетают ЦНС, лишены кардиотоксичности.

Антигистаминные средства II генерации азеластин, диметинден и средство III генерации левокабастин применяют местно при аллергических конъюнктивите и рините.

Лекарственные средства, уменьшающие выделение гистамина из тучных клеток

Выделение гистамина и других медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток тормозят кромоглициевая кислота, кетотифен, препараты глюко-кортикоидов, β ₂-адреномиметики, ксантины.

Кромоглициевая кислота - производное фуранохроманона келлина, содержащегося в плодах средиземноморского растения виснага морковевидная (Visnaga daucoides). Келлин применяли при спазме бронхов, стенокардии, спастических состояниях пищеварительного тракта. Он вызывает выраженную тошноту и в настоящее время не используется.

Кромоглициевая кислота в тучных клетках блокирует хлорные каналы, уменьшает удаление ионов хлора, препятствует развитию деполяризации и входу ионов кальция. Устраняет стимулирующее влияние Са²+ на выделение из сенсибилизированных тучных клеток гистамина, протеаз, лейкотриенов, простагландинов, ФАТ и других медиаторов аллергии и воспаления. Препятствует миграции нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления. При приеме кромоглициевой кислоты внутрь из кишечника всасывается 1% дозы, при ингаляционном введении со слизистой оболочки бронхов всасывается 10% дозы.

Кромоглициевую кислоту принимают внутрь при пищевой аллергии (уменьшает всасывание аллергенов) и совместно с препаратами глюкокорти-коидов или сульфасалазином при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Применяют в глазных каплях при аллергическом конъюнктивите, назальных каплях и спрее при аллергическом рините, вводят ингаляционно в аэрозоле для превентивной терапии бронхиальной астмы. Кромоглициевая кислота может вызывать боль в суставах и диспепсические расстройства, при

¹ Терфенадин не применяют, так как он может удлинять интервал Q-Т на ЭКГ и вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

ингаляционном введении - сухость во рту, раздражение верхних дыхательных путей, кашель, хриплый голос.

Производное циклогептатиофенона кетотифен ингибирует фосфодиэсте-разу и вызывает накопление цАМФ. Уменьшает выделение факторов аллергии и воспаления из тучных клеток, блокирует Н₁-рецепторы. При приеме внутрь полностью всасывается из кишечника, половина дозы подвергается пресистемной элиминации. Связь с белками плазмы - 75%. В печени демети-лируется в активный норкетотифен и преобразуется в неактивные метаболиты, экскретируемые с мочой. Период полуэлиминации - 3-5 ч. Применяют для профилактики спазма бронхов при бронхиальной астме и аллергическом бронхите. Назначают при сенной лихорадке, крапивнице, аллергическом рините, дерматите. Кетотифен может замедлять психомоторные реакции, вызывать сонливость и сухость во рту.

Лекарственные средства, стабилизирующие мембраны тучных клеток, противопоказаны в I триместре беременности, при грудном вскармливании, маленьким детям.