РЦХИДНИ, ф. 16, оп. 2, д… 42, л. 12–15. Подлинник  (текст – автограф В. П. Осипова)

       Считается, что, хотя мышьяк в микродозах использовали и в древние века, эра активного применения препаратов мышьяка началась именно с открытия сальварсана, вещества «606». Даже если ранее и лечили сифилис, то мышьяк использовали в микродозах для лечения астенизации организма, как общеукрепляющее средство. Полагали, что мышьяк благотворно влияет на процессы кроветворения, обмен веществ, скорость роста тканей, повышаются устойчивость организма к воздействию внешних вредных факторов. Вот что говорится о мышьяке в учебнике по фармакологии начала прошлого века: «Что касается общего влияния мышьяка на организм после всасывания, которое совершается вообще быстро, то прежде всего нужно указать, что действие малых доз является одним из ценных для терапевтических целей воздействия при упадке питания от различных причин. При такого рода введении мышьяка, будет ли то внутреннее или подкожное применение, наблюдается прежде всего изменение обмена веществ в сторону усиления ассимиляции, усвоения, с понижением диссимиляционной фазы, распада; количество выводимого азота уменьшается, в организме наблюдается накопление как белковых веществ, так и безазотистых. Вследствие этого получается постепенное увеличение количества жира и прибыль в весе; одновременно ясно наблюдается улучшение питания и кожи и ее придатков – волос, шерсти, а также, весьма напоминающее фосфорное, уплотнение костей, а у молодых животных – и усиленный их рост вообще. Влияние мышьяка на костный мозг выражается в стимулировании кроветворения, выражающемся в увеличении количества красных кровяных шариков».

       Гиппократ рекомендовал пасту сульфида мышьяка для лечения язв, Парацельс также лечил ряд болезней арсенатом калия. Но все поменялось с наступлением ХХ века. Многообещающее использование производных мышьяка началось, по моему мнению, с выявления его ядовитого действия на трипанозомы, констатированное первоначально на мышьяковой кислоте. «Наиболее важным оказалось ядовитое действие мышьяка на трипанозом, констатированное первоначально на мышьяковой кислоте (Лаверан и Месниль, Laveran, Mesnil), однако – неустойчивое, или требовавшее явно отравляющих доз. Стремление обезвредить мышьяк повело к попыткам применения органических соединений мышьяка, из которых первоначально был выдвинут атоксил – натровая соль парааминофениларсиновой, иначе – арсаниловой, кислоты: Атоксил оказался весьма действительным при трипанозомных заболеваниях (например, сонная болезнь) и одновременно малотоксичным для организма-носителя (Тома, Кох, Thomas, Koch). Исследования повели к испытанию атоксила и при сифилисе, так как возбудитель его spirochaeta pallida, находится в родстве с трипанозомами, как вообще вида protozoa, а также и возвратном тифе (возбудитель – спирилла Обермейерa (Obermeyer). Результаты были вполне благоприятны, особенно в последнем случае. Однако явления со стороны пищеварительного тракта, почек и центральной нервной системы иногда весьма тяжелы, а фиксирование атоксила зрительным аппаратом вело нередко у человека к тяжелому воспалению (перерождению) зрительного нерва с его атрофией и стойкой слепотой».

       Очевидно, все вышесказанное, и привело Эрлиха и Хата к идее синтезировать на основе мышьяка новое вещество для лечения сифилиса, который был, напомню, бичом того времени, а в результате и к синтезу вещества «594», стоварсола, который выпускался в Вене под торговым названием спироцид, а затем и вещества «606». Т. е. первоначально существовала идея, что если есть влияние производных мышьяка на трипанозомные заболевания, то это можно использовать и при сифилисе.

       Последующие несколько лет экспериментов и определение менее токсичного вещества привели к созданию вещества «606». Сальварсан или препарат «606» (диоксидиаминоарсенобензол), синтезирован в 1909 году Эрлихом и поступил в продажу уже на следующий год. Скорость, как сегодня сказали бы «вывода фармпрепарата на рынок», свидетельствует о важности проблемы лечения сифилиса во всем мире на тот момент. Уже в 1910 профессор Л. С. Минор в учебнике «Краткая терапия нервных болезней» писал о своем опыте лечения прогрессивного паралича и табеса препаратами мышьяка: «из мышьяковых препаратов очень хорош Sol. Arrhenal 3–5 % под кожу или внутрь». Началась новая эра борьбы с сифилисом – эра мышьяка.

       Сальварсан отпускался в ампулах, наполненных индифферентным газом, чтобы предохранить его от окисления. Важно, что по сравнению с атоксилом, который предшествовал сальварсану, по данным П. Эрлиха, у последнего соотношение лечебной и токсической дозы было 1: 58, тогда как у первого 1: 2. Но еще более приемлемым по своему действию на организм стало следующее лекарственное средство, которое вытеснило сальварсан. Это неосальварсан, или препарат «914», который химически соответствовал натриевой соли монометансулъфинатапара-диоксита-диамино-арсенобензола. Затем, уже после смерти доктора Пауля Эрлиха в 1915 году, его учениками было положено начало исследованиям в области органических соединений мышьяка и в результате получена целая линейка сальварсанов – серебряный сальварсан(силберсалварсан), неусилберсарвансан (20 % мышьяка и 6 % серебра), миосальварсан.

       «При лечении сальварсаном (мышьяка 31 %), менее – неосальварсаном (мышьяка 21 %) может наблюдаться целый ряд осложнений: уже при самом внутривенном вливании может получиться так называемый ангионевротический симптомокомплекс, проще – коллапс, но с цианозом, упадок пульса обморок и т. д. Здесь неизбежно прекращать вливание и быстро ввести в вену 1 см адреналина 1: 1 000. Кроме того, могут быть желудочно-кишечные расстройства, с рвотой и поносом, температурная реакция, поражение почек, психическое возбуждение, кожные сыпи, судороги, поздний коллапс и т. д. Неоднократно наблюдались здесь смертельные исходы, особенно в начале применения. Весьма тяжелыми являются осложнения со стороны центральной нервной системы, с самыми разнообразными явлениями: головными болями, параличами, расстройствами функции черепно-мозговых нервов (слухового, зрительного, лицевого); описаны эпилептоидные судороги и явления апоплексии и т. д. Поэтому существует мнение, что сальварсан может способствовать сифилитическому поражению центральной нервной системы, влияя лишь на поражения кожных и слизистых оболочек. С другой стороны, существует мнение, что эти неврорецидивы зависят от недостаточней дозы сальварсана, которая ослабляет сопротивляемость тканей, а одновременно не убивает спирохет, почему необходимо добиваться именно этого последнего эффекта применением больших доз. Во всяком случае теперь часто применяют сальварсан и его дериваты при таких парасифилитических заболеваниях, как прогрессивный паралич и спинная сухотка, иногда с положительным результатом. Все эти соображения ясно указывают на всю сложность вопроса и те разногласия, которые существуют в нем. Является несомненным, что сальварсан и дериваты должны для получения результата при сифилисе применяться повторно; далее, на один сальварсан надеяться при лечении сифилиса нет положительных оснований (частота рецидивов); наконец его применение должно вестись умелой рукой, с знанием дела, с большой осторожностью, имея в виду целый ряд осложнений и противопоказаний».

       В связи с большим количеством побочных действий сальварсановых препаратов, за которыми, как мы сегодня понимаем, стояло токсическое воздействие мышьяка, существовали особые правила применения всех без исключения сальварсанов, опубликованные, например, в Германии (официальный отдел журнала «Dermatologische Wochenschrift»), или утвержденные Государственным советом здравоохранения («Врачебная газета», 1922 год, выпуск 5–6), или правила, разработанные для РККА.

       Правил, которыми руководствовались врачи В. И. Ульянова, при применении сальварсановых препаратов, было очень много: «1. Сальварсановые препараты могут быть применяемы при всех формах сифилиса. В особенности их применение действительно при самых первых стадиях заболевания. 2. Совершенная техника и тщательные наблюдения за больными до, вовремя и после заболевания – основное условие успешного применения сальварсана. До начала лечения нужно предварительно подробно расспросить больного о прежних заболеваниях, о состоянии здоровья в данный момент, а также подвергнуть подробному исследованию (сердце, моча). 4. При легких заболеваниях (простуда, ангина, заболевание желудка) впрыскивание сальварсана производится с очень большой осторожностью, при более же тяжелых расстройствах здоровья лучше всего совсем не применять препаратов сальварсана; равным образом нельзя впрыскивать сальварсан лицам, плохо перенесшим последние впрыскивания. Не рекомендуется производить впрыскивание сальварсана натощак и при переполненном желудке. 5. С особенной осторожностью необходимо применять препараты сальварсана при следующих заболеваниях: при резко пониженном питании у кахектиков, при тяжелом анемичном состоянии, у больных с тимиколимфатическим состоянием, при диабете, Базедовой и Аддисоновой болезнях, туберкулезе легких, при поражениях Сердца и сосудистой системы, заболевании печена и пищеварительных органов, при ожирении, алкоголизме, эпилепсии, заболевании почек или хотя бы подозрении таковых, а также при беременности, В этих случаях применять сальварсан, начиная с малых доз, и переходить к нормальной дозировке, при условии, если препарат хорошо переносится. Также следует избегать применения у сифилитиков с расстройством нервной системы и других важных для жизни органов, а также и у тех лиц, которые при впрыскивании сальварсана обнаруживали какие-либо (пункт 10–12) нарушения равновесия в общем состояние организма. 6. При внутривенном впрыскивании сальварсана особенно необходимо в каждом случае установить высшую дозу: она находится в зависимости от веса тела, общего состояния здоровья, а также от места, характера тяжести и распространения наблюдаемых проявлений сифилиса. Для первых впрыскиваний можно посоветовать применение малых доз (дозировки I и II = 0, 1–0, 2 г сальварсана: 0, 15-0, 3 г неосальварсана или Salvarsannatrium; 0, 1 г Arg. -сальварсана; для крепких юных мужчин доходят до самой большой дозы III = 0, 3 г сальварсана: 0, 45 г неосальварсана или Salvarsanatrium 0, 25 г Arg-сальварсана), для дальнейших впрыскиваний можно применять более сильные дозы (дозировки III и IV = 0, 3–0, 4 г сальварсана; 0, 45-0, 6 г неосальварсана или Salvarsannatrium; 0, 25 до 0, 3 г Arg. -сальварсана). Для целей (…) лечения нельзя превышать одиночных доз: у сильных здоровых мужчин: дозировка IV (0, 4 г сальварсана, 0. 6 г неосальварсана или Salvarsannatrium; 0, 3 г Arg. -сальварсана), у женщин: дозировка III (0, 3 г сальварсана; 0, 45 г неосальварсана или Salvarsannatrium, 0, 25 г Arg. -сальварсана). При дозировке у детей необходимо обращать внимание на общее состояние здоровья, в особенности на вес тела.

       7. Между отдельными интравенозными впрыскиваниями нужно устанавливать перерывы 3–7 дней при больших дозах (дозировка III у женщин, дозировка IV у мужчин). При употреблении меньших доз можно производить впрыскивания через более короткие промежутки времени. 8. При чисто сальварсанном лечении общее количество употребленного в течение шести недель препарата не должно превышать: 2, 5–3, 0 г сальварсана; 4, 0–5, 0 г неосальварсана или Natriumsalvarsana; 2, 0–2. 5 г Argent. -сальварсана. С другой стороны, при исключительных показаниях и у лиц с хорошим здоровьем можно превысить вышеозначенные дозы. При комбинированном лечении со ртутью рекомендуются особенная осторожность дозировки и тщательное наблюдение за больным. 9. Вовремя лечении, в особенности в день впрыскивания, больные должны избегать непривычных телесных напряжений и излишеств. После впрыскивания предлагается больному четверть часа лежа отдохнуть. Следует озаботиться доставлением больному во время лечения хорошего питания. 10. Больные должны быть осведомлены, что после впрыскивания могут появиться: головная боль, тошнота, головокружение, рвота, лихорадка, обморок, бессонница, покраснение лица, кровотечения, сыпи и скудное мочеотделение. 11. Если эти осложнения приобретают серьезный характер, необходимо прекратить лечение; начинать таковое на 8-й день, после того как больной почувствует себя вполне хорошо: применять необходимо меньшую дозу, иногда и другой препарат сальварсана. После первого впрыскивания нередко бывает быстрое и преходящее повышение температуры тела; это не может служить препятствием для продолжения лечения, однако, всякие повышения температуры тела при дальнейшем лечении принуждают быть осторожным. 12. Особенно важно не проглядеть легкие скоропреходящие сыпи. При первых признаках таких высыпаний нужно прекратить лечение. Даже при легких сыпях требуется прекратить лечение, по крайней мере, на 14 дней; при этих условиях преждевременное применение Salvarsana (а также и ртути) вызывает более тяжелое общее воспалительное состояние южных покровов. Если же таковое состояние появилось, следует совершенно прекратить лечение, в дальнейшем прежде всего воздержаться на некоторое время от какого бы то ни было противосифилитического лечения. 13. Ввиду того, что в настоящее время применяется разнообразное комбинированное лечение сальварсаном и ртутью, следует особенно остерегаться побочного влияния обоих препаратов. Настойчиво рекомендуется начинать с лечения сальварсаном, если наблюдается свежий сифилис, особенно при отрицательной реакции Вассермана. 14. Применять препараты сальварсана следует при соблюдении строжайшей асептики. 15. Приготовлять раствор сальварсана необходимо с особенной тщательностью, непосредственно перед самым впрыскиванием. Не следует растворять препарат в шприце. Приготовлять раствор необходимо на свежестерильной, дистиллированной, слегка подогретой воде; однако она не должна превышать температуры тела. Целесообразно приготовлять воду двойной дистилляции, в сосудах из кварцевого или венского стекла, или же пользоваться стерильной дистиллированной водой в ампулах. Растворы сальварсана должна быть совершенно прозрачные, без видимых в них частиц каких-либо примесей. 16. Так как все препараты сальварсана, в особенности неосальварсан и Salvarsannatrium, разлагаются при доступе воздуха и становятся тогда в высокой степени яд шитыми, необходимо удостовериться, что ампула не повреждена. Негодны препараты с изменившимся цветом. Ампулу следует открывать непосредственно перед впрыскиванием. Свежеприготовленный раствор необходимо тотчас использовать. При интравенозном впрыскивании должно позаботиться о том, чтобы игла шприца не была смочена раствором сальварсана. Необходимо также обратить должное внимание, чтобы игла хорошо поместилась в вене, не повредила ее внутренней стенки, не проткнула бы во время впрыскивания стенок вены. Впрыскивание производится медленно. При малейших жалобах на боль в вене, затруднении дыхания, при едва заметном образовании на месте впрыскивания инфильтрата (узла), впрыскивание немедленно прекращается. Равным образом нужно прервать впрыскивание, если ощущается какое-либо препятствие для опорожнения шприца; продолжать же впрыскивание можно только тогда, когда удастся удостовериться, что канюля (игла) шприца имеет правильное положение в вене, в чем убеждаются, если при насасывании шприцем в последнем появляется кровь».

       Из инструкции, одобренной ученым медицинским советом Наркомздрава, по применению сальварсановых препаратов было известно, что безусловным противопоказанием к ним были дегенеративные изменения со стороны центральной нервной системы. Относительными противопоказаниями, требующими строгой индивидуализации каждого случая, в выборе доз и времени между отдельными вливаниями, был обширный список, куда входили эпилепсия несифилитического генеза, симптомы опухоли спинного мозга, заболевания слухового и зрительного нервов и т. д.

       Побочных действий, в основе которых, как мы сегодня понимаем, лежит токсическое действие мышьяка, было очень много – лихорадка, дерматиты, желтуха, тошнота, рвота, гастроэнтериты и т. д. Наиболее опасной формой, которую мы наблюдаем у пациента Ульянова, была «апоплексия». «Осложнение это дает до 70 % смертности и возникает то внезапно без всяких предвестников то предшествуемое головной болью, тошнотой, рвотой, неопределенным общим недомоганием которые стано вятся все чаще и чаще и ведут к глубокому коматозному состоянию с тургором затылочных мышц, с приступами контрактуры или тризма, с симптомами Кернига при затрудненном дыхании Чайн-Стокса, малом и частом пульсе. Постепенно нарастая, все эти явления длятся 2–3 дня или постепенно проходят, или, что наблюдаются чаще, ведут к летальному исходу (Курс фармакологии, 1929 года)».

       В основе действия всех препаратов мышьяка заложен бактерицидный механизм. Бледные трепонемы в его присутствии теряли подвижность и гибли. При этом, бактерицидное действие возрастало при повышении температуры тела у пациента, а оптимальной температурой существования спирохет являются 37 градусов.

       Механизм токсического действия соединений мышьяка заключается в их способности вступать в реакции с сульфгидрильными группами ферментных систем клетки, в результате чего образуются циклические соединения типа арсенитов, которые характеризуются прочностью связей и высокой токсичностью. Наступающая при этом инактивация тиоловых ферментов приводит к резкому нарушению ряда жизненно важных процессов в организме.

       Патогенез интоксикаций всеми веществами, где содержится арсенол, сходен, но картина отравления мышьяк содержащими соединениями во многом зависит от путей поступления яда. При попадании внутрь повреждается преимущественно слизистая оболочка желудка и кишок из-за раздражающего и прижигающего действия мышьяка, что похоже на холеру либо острую токсикоинфекцию. Эти признаки были у академика В. М. Бехтерева, который, как мы помним, стремительно умер на фоне полного физического здоровья. Желудочно-кишечная форма начиналась с сухости, тошноты и рвоты, затем присоединялись сильные боли в животе и холероподобный понос. Вследствие большой потери жидкости, наблюдается так же, как и при холере судороги и facies Hippocratica. Дифференциальным диагнозом здесь служили сильные боли, и запаздывание поноса по отношению к рвоте. На вскрытии резкое набухание слизистой желудка и кишечника, сосуды их стенок расширены с множественными кровоизлияниями.

       Так как мышьяк – это капилляротоксический яд, то нарастающие сосудистые нарушения (парез и паралич капилляров во всех органах) обусловливают развитие коллапса, который и предопределяет течение острой интоксикации. Также при отравлениях препаратами мышьяка нарушается прежде всего функция центральной нервной системы и аппарата кровообращения (ослабление сердечной деятельности, паралич капилляров). Паралитическая форма наблюдается при приеме внутрь и всасывании больших количеств неорганических соединений мышьяка. При этом на протяжении нескольких часов после отравления развиваются общая слабость, адинамия, чувство страха, глухота. Отмечаются подергивания в икроножных мышцах, судороги, потеря сознания, коллапс, кома и смерть от остановки дыхания. При отравлении химиотерапевтическими (органическими) препаратами мышьяка, вводимыми парэнтерально (например, внутривенно) пищеварительный аппарат не поражается.

       О возможном токсическом действии мышьяка на нервную систему пациентов, знали практически с момента введения в 1910 году сальварсана в практическое использование. Но не понимали сам механизм, хотя реакция нервной системы на препараты у части больных уже была отмечена.

       Ю. М. Лопухин пишет: «Ленину стали энергично проводить специфическое лечение. Уже после его смерти, когда диагноз был ясен, при описании всей истории болезни это противосифилитическое лечение находит своеобразное оправдание: «Врачи определили заболевание как последствие распространенного; а частью местного сосудистого процесса головном мозгу (sclerosis vasorum cerebri) и предполагали возможность его специфического происхождения…»

       Патологоанатом А. И. Абрикосов, которому доверили редакцию учебника «Сифилис нервной системы», так об этом пишет в 1927 году: «Первые неудачи при сальварсане были отнесены на его токсические свойства. Эрлих указал, что так называемые неврорецидивы представляют настоящие сифилитические процессы, а не интоксикации. По Вейгельту, неврорецидивы – провокация невросифилиса сальварсаном. Дрейфус первый обратил внимание на дозировку сальварсана и на значение дозы в провокации неврорецидивов. Дрейфус указал, что недостаточное лечение сальварсаном – причина осложнений со стороны нервной системы; слабые дозы сальварсана не могут принести пользу или защитить, вернее приносят вред. Работы Флейшмана, Геннериха, Вертера, Фрювальда показали, что цереброспинальная жидкость не леченных сифилитиков менее изменена, нежели у получивших слабую дозу сальварсана».

       Таким образом, период болезни пациента Ульянова пришелся на время активной эволюции знаний о нейросифилисе в новых условиях и возможностях лечения подобных больных препаратами арсенобензольного ряда, но тогда врачебное сообщество еще не понимало причину нейрорецидивов, т. е. был ли это непосредственно сифилитический процесс, ответ иммунной системы, или же это токсическое действие самого препарата.

       В 1990-годы появились данные о токсическом поражении жителей Бангладеш и еще ряда стран с избытком мышьяка в питьевой воде, при этом клиническая картина включала токсическое воздействие на ЦНС, что зачастую сопровождалось множественными параличами, которые, напоминали очень реакцию на введение препарата мышьяка у пациента В. И. Ульянова.

       Ушла целая эра. С открытием пенициллина в 1940 году арсенобензольные лекарства, эти токсичные препараты, были постепенно вытеснены антибиотиками. Но исследования соединений мышьяка продолжаются на уже другом уровне, например, сегодня изучается влияние мышьяка не теломеразу.