Оланзапин. Исследования рецепторного связывания. Терапевтическая эффективность

Оланзапин

Исследования рецепторного связывания

Оланзапин (Зипрекса) является производным тиенобензодиазепина, у которого характерис­тики связывания с рецепторами аналогичны клозапину (см. табл. 5. 2) [68]. Действие оланза-пина при поведенческих тестах на животных (например, условная реакция избегания; караб­канье, вызванное апоморфином; подергивание головой, связанное с 5-НТР; реакция на наказа­ние; исследования с лишением некоторых хи­мических веществ), нейроэндокринные лабора­торные пробы, электрофизиологические иссле­дования свидетельствуют, что его фармакологический профиль подобен профилю клозапи-на и поэтому его антипсихотическое действие у людей должно быть также аналогичным [69-71]. Так же как и при назначении клозапина, длительное применение оланзапина ведет к из­бирательному уменьшению количества спон­танно активных дофаминовых нейронов А-10, но не действует на нейроны А-9 [71].

В отличие от рисперидона, который имеет высокое сродство к недавно клонированным 5-НТ7 рецепторам, оланзапин имеет большую аф­финность к 5-НТ6 рецепторам [34].

В 1996 году Pilowsky и сотр. обнаружили у больных, леченных оланзапином, более низкий уровень связывания D2 рецепторов в стриатуме, чем у больных, леченных типичными нейро-лептиками [72]. Современные данные позитрон-эмиссионной томографии, которые согласуют­ся с результатами клинических испытаний, по­казывают, что оланзапин и клозапин одинаково связывают 5-НТ2 и D2 рецепторы и что оланза­пин не обладает свойством вызывать острую экстрапирамидную симптоматику [73].

Терапевтическая эффективность

По данным Североамериканского мультицент-рового контролированного исследования олан­запина с применением ряда фиксированных дозировок, степень редукции симптоматики у больных шизофренией сопоставима с анало­гичным действием галоперидола (15±5мг/сут) [74]. В исследованиях по определению опти­мальной дозировки было показано, что лучшие результаты в сравнении с плацебо были до­стигнуты при средней дозировке оланзапина 12, 5 мг/cyт [75]. Хотя такая дозировка и не га­рантирует максимальной терапевтической эф­фективности, у всех больных (кроме одного) при этой дозировке клиническое улучшение составило более 20% по BPRS. При этой дозиров­ке оланзапина реже всего отмечается острая экстрапирамидная симптоматика и происходит уменьшение негативной симптоматики в большей степени, чем при применении галоперидола [76].

Эффективность и безопасность оланзапи­на изучалась в международном мультицентро-вом исследовании с использованием двойного слепого метода при сравнении однократных суточных дозировок оланзапина (5-20 мг/сут) и галоперидола (5-20 мг/сут) [77]. В этом ис­следовании участвовало 1996 больных с диаг­ностированными по критериям DSM-III-R ши­зофренией (83, 1%), шизофреноформным рас­стройством (1, 9%) и шизоаффективным рас­стройством (15%). Предварительный анализ общей эффективности (разница между началь­ным клиническим состоянием и состоянием в момент последнего клинического осмотра больного, оцениваемая по BPRS) показал, что эффективность оланзапина статистически зна­чимо выше, чем галоперидола (-10, 98; -7, 93 соответственно при р< 0, 015).

Проведенный нами мета-анализ (с исполь­зованием наилучшего и наихудшего вариантов) исследований оланзапина продемонстрировал, что оланзапин незначительно превосходит га-лоперидол, но, несомненно, эффективнее влия­ет на негативную симптоматику (табл. 5. 14). Это также согласуется с результатами последова­тельного анализа, который показывает, что оланзапин воздействовал на основные негатив­ные симптомы шизофрении [78]. При интер­претации этих результатов необходимо иметь в виду, что ни одно из самостоятельных иссле­дований и ни один мета-анализ не предостав­ляют абсолютных показателей степени улучше­ния клинического состояния. Они оперируют данными об относительном улучшении состояния при применении нового препарата в срав­нении с результатами использования плацебо или типичного препарата. Поэтому оперирова­ние величиной клинического эффекта как аб­солютной единицей не будет статистически валидным действием.

В дополнение к международному клиничес­кому испытанию проводилось специальное ис­следование оланзапина при лечении 300 боль­ных шизоаффективным расстройством (177 биполярный подтип, 123 с депрессивный) [79]. Оценка улучшения состояния больных с бипо­лярным подтипом в конце периода поддержи­вающего лечения продемонстрировала значи­тельное преимущество по отношению к конт­рольной группе (в соответствии с BPRS, шкалой общего состояния; PANSS, шкалой общего со­стояния; PANSS, Шкалой негативной симптома­тики; CGI; шкалой депрессивной симптоматики Montgomery-Asberg — Montgomery-Asberg De­pression Rating Scale, MADRS). Степень улучше­ния в группе больных с депрессивным подти­пом, согласно показателям по шкалам общего состояния BPRS и PANSS и шкале негативной симптоматики PANSS, была даже выше, чем в группе с биполярным подтипом. Это указывает, что оланзапин обладает статистически значимым преимуществом по сравнению с галоперидолом в лечении больных с шизоаффективным расстройством [74].